【孟德尔随机化】这篇高级孟德尔随机化研究：药靶、共定位，发文一区（IF=8.9）！

今天分享一篇高分孟德尔随机化研究！现在越来越多的学者在用孟德尔随机化高级方法发文，今天分享的这篇这篇药靶孟德尔随机化，用了共定位分析方法，设计严谨，思路绝妙！

羡慕别人的同时，你也可以利用2个月的碎片时间完成一项大事！那就是发表一篇属于自己的SCI科研文章！

该文章于2024年4月，由四川大学华西医院陈永平团队在期刊《Journal of CachexiaSarcopenia And Muscle》（医学一区，IF=9.4）发表了题为：“Systematic druggable genome-wide Mendelian randomization identifies therapeutic targets for sarcopenia”的药靶孟德尔随机化研究论文。该研究旨在通过整合肌肉减少症的三种相关性状的成药基因组数据、转录组学数据、蛋白质组学数据和GWAS汇总数据，来确定肌肉减少症的有效药物靶点。

杂志：Journal of CachexiaSarcopenia And Muscle 

影响因子：IF=9.4

中科院分区：医学一区

发表时间：2024年4月

一、研究背景

肌肉减少症是一种与年龄相关的肌肉质量和功能丧失的疾病，影响了67岁男性中的4.6%和女性中的7.9%，对老年人的健康和医疗系统造成巨大负担。现有的生活方式干预和激素类药物治疗效果有限，且存在不良反应。因此，探索肌肉减少症的发病机制并寻找新的药物靶点非常重要。

多组学研究结合转录组学、蛋白质组学和GWAS数据，帮助发现潜在的生物标志物和治疗靶点。孟德尔随机化（MR）方法已用于多种疾病的药物靶点识别，但针对肌肉减少症的系统性研究尚不足。本研究通过整合相关数据，旨在确定肌肉减少症的有效药物靶点。

二、研究思路

本研究使用汇总数据集。首先，研究者从DGIdb数据库和Finan等人的研究中获取了2532个已知的可成药基因；然后，利用人类血液和骨骼肌组织的eQTL/pQTL数据构建这些基因的eQTL/pQTL工具，筛选出在编码序列上下游1mb范围内与可成药基因表达显著相关的独立遗传变异（作为IV）（cis）；在孟德尔随机化分析中，使用这些IV初步确定了肌肉减少症的潜在因果遗传变异；此外，研究者采用贝叶斯共定位方法检测共享的因果遗传变异；最后，通过英国生物库GWAS的Phe-MR评估了优先可成药基因的潜在副作用或其他适应症，并在相关数据库或网站上研究了它们的可成药性和临床开发潜力。

图1 研究设计及思路

三、主要结果

① 可成药基因组

研究者从DGIdb v4.2.0中下载了3953个潜在的药物靶基因，并从Finan等人的研究中提取了4463个可成药基因。为了确保所选的可药物基因既可靠，又更有可能成为有效的药物靶点，研究者进一步分析了2532个可成药基因，这些基因得到了两个来源的验证，并拥有由人类基因组命名委员会指定的正式名称。

② 肌少症相关性状的候选药物基因

研究者将2532个潜在的可成药基因与人类血液和骨骼肌eQTL/pQTL数据集中的基因重叠，然后在重叠的可成药基因编码序列的两侧提取1Mb范围内的遗传变异。 

1. 从DGIdb和文献中收集了3953个潜在的药物靶基因和4463个可成药基因。

2. 使用eQTL/pQTL数据集验证了2532个基因，并筛选出与肌肉减少症相关的遗传变异作为MR分析的工具变量（IV）。

3. MR分析显示，骨骼肌eQTL、人血液eQTL和人血液pQTL中的成药基因与肌肉减少症有潜在的因果关系。

4. 经过多次校正，确定了21个人血pQTL、63个人血eQTL和67个骨骼肌eQTL中的成药基因与肌肉减少症的因果关系。

5. 通过贝叶斯共定位分析验证了6个成药基因（HP、HLA-DRA、MAP 3K3、MFGE8、COL15A1和AURKA）在多个QTL数据集或肌肉减少症相关性状中的共同遗传变异。

这些发现揭示了潜在的药物靶点，有助于理解和治疗肌肉减少症的遗传机制。

图S1 经过Bonferroni校正后(至少对与血液和骨骼肌相关的药物基因进行初步Mr分析的曼哈顿和维恩图（至少在两个结果或数据集中）。

图S2 对可药用基因的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络进行了前贝叶斯分析和后贝叶斯分析。

③ 成药基因Phe-MR分析

研究者使用Phe-MR分析方法综合评估了784种疾病和性状，验证了肌肉减少症相关性状中的6个可成药基因的影响。结果发现，HP蛋白丰度的增加与降低脂质代谢紊乱风险相关联，尤其是高脂血症方面表现显著。相反，HLA-DRA的上调与多种疾病如高胆固醇血症、血尿和炎症性脊柱病的风险增加相关。这些结果不仅强化了HP和HLA-DRA作为潜在药物靶点的重要性，还提示它们可能在肌肉减少症和其他相关疾病的治疗中发挥重要作用。

图S3 Phenome Wide MR分析确定了6个先前可药用基因对少肌症的潜在副作用或其他适应症。

④ 靶基因可操作药物鉴定

研究者评估了六种用于肌肉减少症的候选可成药基因的临床前或临床开发活动。除MFGE8外，其他五基因相关制剂已在其他疾病的临床试验中进行了评估，但尚未用于治疗肌肉减少症。

四、讨论

在这项研究中，作者通过Phe-MR分析综合评估了784种疾病和性状，探讨了六种药物靶基因（HP、HLA-DRA、MAP 3K3、MFGE8、COL15A1和AURKA）与肌肉减少症的遗传共定位可能性。研究发现，HP蛋白的增加可能与降低肌肉减少症风险相关，而HLA-DRA的下调可能与降低多种相关疾病的风险相关，包括高胆固醇血症和炎症性疾病。此外，MFGE8的上调与降低肌肉减少症风险相关，尽管目前尚未开发针对其的专门药物。COL15A1的增加则与肌肉减少症的风险升高相关，提示胶原酶溶组织梭菌等可能治疗手段的潜在应用。这些发现为进一步开发针对肌肉减少症的治疗策略提供了新的理论依据，尽管需要进一步的临床试验和验证。

五、小编有话说

不用试验，不需要自己的数据，本文就是整合各种公开可用的数据集来开展研究，确定肌肉减少症的潜在治疗靶点。

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