Nature Neuroscience：网络神经科学

尽管最近取得了实质性的进展，但我们对复杂大脑功能和认知的原理和机制的理解仍然不完全。网络神经科学的提出解决了这些持久的挑战。网络神经科学从一个明确的综合视角来研究大脑的结构和功能，寻求新的方法来绘制、记录、分析和建模神经生物学系统的元素和相互作用。两个平行的趋势推动了这种方法:新的经验工具的可用性，以创建全面的地图和记录分子、神经元、大脑区域和社会系统之间的动态模式；以及现代网络科学的理论框架和计算工具。经验和计算进展的融合打开了科学探索的新前沿，包括网络动力学、大脑网络的操作和控制，以及跨时空域的网络过程集成。本文回顾了网络神经科学的新兴趋势，并试图绘制一条路径，以更好地理解大脑作为一个多尺度的网络系统。本文发表在Nature Neuroscience杂志。

前言：

神经科学正进入一个时期，其标志是从大部分神经系统获取的神经数据的规模、范围和复杂性迅速扩大，并跨越多个层次的组织。这些“大数据”大多代表的是网络，这些网络包含了连接大规模神经生物学系统许多元素的关系或相互联系。值得注意的是，这些数据往往跨越多个层次的组织(神经元，回路，系统，整个大脑)或涉及不同的生物学领域和数据类型(例如，解剖和功能连接，遗传模式和疾病状态，分布的大脑区域的活动与行为表型)。这些数据的规模和复杂性需要复杂的统计推断和降维策略，并对可扩展计算、数据共享和可再现性提出了重要挑战。

这些最近的发展不仅带来了挑战，而且也提供了独特的机会，因为绘制和记录神经生物学数据的复杂经验方法与数据分析和大脑网络建模的理论和计算进展相交叉。我们建议将这个交叉路口出现的研究称为“网络神经科学”。在本文中，我们概述了网络神经科学的基本原理，并突出了当前和未来主题的选择。我们的重点不在于过去的成就，而更多地在于识别将塑造该领域未来发展的新兴趋势。一个重要的焦点是，这些工具如何有助于揭示支持整合性大脑功能并跨越多个时空尺度的网络结构和过程(图1)。我们认为，网络神经科学理论和工具将给我们可以提出的问题类型和可以测试的假设带来实质性的变化，从而开启基于网络的大脑结构和功能探究的新时代。

图1 多空间和时间尺度的网络

网络神经科学涵盖了在许多空间和时间尺度。从最小的元素开始，网络神经科学寻求在基因和生物分子之间的关系编码信息到神经元之间共享的信息。它试图建立对神经元水平如何产生大规模回路、大脑系统和全脑结构和功能的结构和功能的机理理解。然而，网络神经科学并没有止步于大脑，而是观察中枢神经系统中的这些相互连接模式是如何驱动并与行为模式相互作用的，以及大脑环境的相互作用如何影响认知。最后，网络神经科学观察所有这些层次的探究如何帮助我们理解社会存在的相互作用。

网络映射与观察

支持网络神经科学发展的一项主要进展包括创建强大的方法，去全面记录神经生物学系统中的连接和相互作用。这些方法的共同点是，它们捕获大量元素，然后并行地记录所有它们的相互作用，从而产生以图形或网络的数学形式出现的数据集(图2)。

图2 网络测量、构建与分析。

图2：

上图，网络神经科学从收集神经生物学系统各要素之间的相关数据开始。这些数据可能是指基因之间的统计关联、大分子之间的物理结合事件、突触连接或区域间投影的解剖网络、多维时间序列及其统计依赖关系或因果关系，或行为上的联系。

中间图，关系数据一旦收集起来，通常要经过归一化、去伪影和降噪处理，然后再组合成一个图或网络的数学形式，由节点(元素)和边(它们的关系)组成。图论的通用数学框架为网络分析提供了一套度量和工具。

下图，网络数据通常在大型存储库中共享，许多后续工具包允许复杂的可视化和模拟。

在绘制C. elegans神经元线路图谱的空前成就的基础上，神经元间突触连接的超微结构重建和突触外连接的测量得到了迅速的发展。在最近对秀丽隐杆线虫和果蝇视觉系统的研究中，精细映射了感觉神经元和效应神经元之间的连接，它们的网络模式为了解网络元素的具体行为贡献提供了重要的见解。然而，超微结构连接学的研究受到了脊椎动物大脑的巨大体积的挑战。迄今为止，最大的努力之一是绘制出了老鼠视网膜部分的连接图，涉及到对950个不同神经元的神经突起的追踪。尽管这种“密集重建”捕捉了细胞结构的细节，但它们仍然容易出现重建错误，并需要专家的管理来可靠地检测突触耦合。另一种方法使用RNA条形码标记单个神经元的投影，这可能允许在单细胞分辨率下大容量跟踪神经元回路。

互补的中尺度测量，以绘制更多的神经系统的几个模式已经采用大规模光学成像和定量的组织学通道示踪。高通量追踪和成像方法(需要仔细监测灵敏度和特异性)已经产生了记录果蝇“局部处理单元”之间的连接的网络数据集，以及小鼠的区域间投影。另一种方法建立在解剖观察神经信息学数据库的基础上，构建网络连接的聚合数据集。最后，弥散成像和神经束成像的方法论不断改进，可以推断人脑白质投射的轨迹和强度。尽管受到许多实验和统计上的限制和解释上的缺陷，比较研究表明，来自有创组织学方法的长距离连接表征与神经解剖结构的无创成像显著相关。

光学细胞成像技术的进步使神经元活动在扩展功能回路中的记录成为可能，在某些情况下可以覆盖整个生物体。Ca2+动态成像，以及膜电压的基因编码荧光报告，产生了数百到数千个神经元的动态功能数据。接下来的处理步骤，如图像配准和单元格排序，数据可以表示为时间痕迹，可以进行统计时间序列分析。来自数百个神经元的平行记录使计算策略能够识别和描述神经元之间的功能交互和统计相关性。由此产生的功能网络可以检查模块化组织，以及相干网络状态和模式时间动力学。功能网络分析在人类大脑的非侵入性电磁或功能性磁共振成像记录方面取得了强劲的应用进展。该研究的主要主题包括定义横跨整个大脑的连贯子网络，这些子网络在休息(自发活动)和任务需求条件下，或与视觉输入有关时，表现出拓扑结构的变化。方法学的进步包括在统计依赖、因果关系推断和更大的时间分辨率的措施中提高灵敏度。一个重要的前沿领域是对随时间变化的功能网络序列的分析。

将大脑中的元素和相互作用与不同的行为领域联系起来，已经从经典的单变量(一个区域，一个行为)发展到双变量(连接，行为)，最后发展到多变量框架。对大脑-行为关系和行为-行为依赖的大规模研究，尽管仍处于起步阶段，但有望为绘制大脑运行过程之间的关系以及它们对感知、行动和认知的贡献提供一个丰富的数据库。在果蝇中进行的一项这样的研究中，通过光遗传学刺激单个神经元细胞系并记录相关的行为反应，系统地研究了神经元在触发一系列不同行为中的作用。然后，应用机器学习技术来提取神经元系和行为表型之间的统计稳健关系，从而得到一个神经元-行为图谱。这项工作说明了使用关系数据来建立从神经元素集群到行为表型集群的映射的效用。在一个非常不同的组织规模上，通过对大型人类神经成像实验库的荟萃分析，研究了大脑行为关系，这些实验报告了与不同行为和认知领域相关的大脑激活模式。从数千个这样的研究中汇集的大脑成像数据使得“共同激活网络”的构建成为可能，其主要成分和整体网络拓扑结构与从静息状态(无任务)记录中导出的功能网络非常相似。最后，正如线虫趋化性研究所证明的那样，我们对神经动力学和可观察行为之间关系的理解，可以受益于将捕捉解剖网络拓扑的数据与生物体与其环境相互作用时获得的行为数据整合在一起。

大脑网络可以被视为“中间表型”，位于遗传和分子系统领域之间，以及环境中个人和集体行为的表达之间。因此，大脑网络调解遗传对行为的因果效应，反之亦然。例如，基因突变可能导致网络拓扑结构的变化，从而驱动行为的改变。的确，网络科学在表征分子和社会系统方面取得了实质性的进展，这些进展的影响开始在中尺度神经回路和大规模大脑系统的中间尺度上感受到。 在分子尺度上，包括人类在内的许多生物体的全面分子和基因组数据的到来，已经开启了系统生物学的新学科，它将分子数据的高通量测量与建模和计算分析相结合。系统生物学认为，大多数生物功能和表型不能归结为单个蛋白质或生物分子的作用，而是来源于它们在分子复合物和细胞中的相互作用，从而产生基因表达、组织生长和分化等综合生物学过程的时空模式。在系统生物学中，网络是分析和建模的核心成分，在这里，网络相互作用为了解几种常见的大脑疾病(包括精神分裂症和自闭症)相关的生物学机制提供了重要的见解。越来越多的证据表明，精神疾病的生物学基础不能完全由少数的突变或危险因素解释。相反，这些紊乱涉及多个空间尺度上的生物网络紊乱。社交数据聚合成网络捕捉了个人和集体行为的重要方面。人类行为的数字痕迹无处不在，导致了计算社会科学的快速发展，这是一门利用统计物理和计算机科学的方法和工具来观察和预测组织和社会的集体行为的新学科。计算社会科学超越了在实验室环境中费力收集的个人数据的小规模分析，它依赖于平行和普遍收集的丰富时空数据，捕捉大规模社会系统的组织和动态。这种方法有望提供监测和增强行为和心理健康的新手段，例如在重度抑郁症患者中。

网络分析与建模

网络中最基础的可能是图论，这是数学的一个分支，研究图或网络的属性，定义为表示系统元素及其相互关系的节点和边的集合。在神经科学中，描述网络拓扑局部和全局特征的方法已广泛应用于多个物种的结构和功能数据集。这些分析一致揭示了非随机的拓扑属性，如：高聚类和短路径长度，以及由高度连接的枢纽节点连接起来的网络模块，这些枢纽节点又密集地连接起来，形成一个综合的核心或丰富的club。最近的研究研究了更复杂的组织特征，如：层次组织、几何和空间嵌入在大规模解剖连通性中的作用，以及在解释显著网络属性时考虑多重结构约束之间关系的重要性。事实上，大脑本质上是一个空间嵌入的网络，而这种嵌入所产生的物理限制构成了重要的网络功能特征，例如高效的网络通信和信息处理。图测量的应用也被严格审查了节点/边缘定义的敏感性，空间和时间分辨率，以及跨观测的可靠性和再现性。目前正在研究的重要问题包括改进的和适合领域的模块检测方法，从观测数据中基于模型的网络推断，以及在不同个体和不同条件下进行网络比较的统计学原则方法。

最近，网络科学的方法正在向新的方向扩展，超越了网络拓扑的描述性描述，转向解决网络动力学、生成原则和节点之间的更高阶依赖性。一个突出的例子是评估网络中多尺度组织的方法的发展。另一种方法使用网络科学来观察可能产生经验网络拓扑结构的过程。这种生成模型可以阐明空间嵌入和其他(非空间)布线规则对连接体网络拓扑的塑造的贡献，也可以揭示驱动功能重要网络属性选择的潜在因素。最后，代数拓扑概念的应用(图3)试图通过超越二元关系(由边连接的两个节点)并考虑网络节点之间的非二元、高阶关系来识别网络中的非随机结构。这种方法可以识别出皮层微电路的结构连接中的非随机结构，比如数量惊人的定向“全对全”连接神经元团，或者边缘明显缺失的空腔。

图3代数拓扑。

图3：

(a)左图，研究包括大脑在内的网络系统的传统方法是检查节点之间两两关系的重要模式。事实上，二分体在传统上是图论和网络科学中兴趣的基本单位。这里我们展示了一个大脑网络的例子，完全由二分体组成。然而，在许多情况下，神经系统似乎采用了更高阶的相互作用，这增加了神经代码的复杂性。为了研究这些更高层次的相互作用，必须扩展自己的世界观，包括超越简单的二元关系的单位。利用应用代数拓扑领域的最新进展，我们可以研究所谓的单纯复形，它是编码非二元关系的图的推广。在这里，我们展示了一个零单纯形(一个节点)，一个单单纯形(两个节点之间的边)，一个双单纯形(一个填充三角形)等的表示。

(b)左图，我们可以研究这些单纯形在大脑网络中的位置，从小范围的神经元到大范围的大脑区域。例如，我们展示了一个嵌在人脑中的单纯复合体，它包含一个零单纯复合体、几个单单纯复合体、一个二单纯复合体和一个三单纯复合体。在这样做的时候，可以描述团(任意大小的全对全连接子图)和空腔，它们的排列使它们有一个空的几何边界的位置是很有趣的，在这里，我们展示了一个双单体(上)和一个由四个单单体(下)包围的空腔。

(c)研究网络如何在时间上演化，或者它们的内部结构如何依赖于节点之间边的权值，通常也是很有趣的。在这些和类似的情况下，我们可以应用代数拓扑中一个强大的工具，称为filtration，它可以将加权单形复合体表示为一系列非加权单形复合体。然后，我们可以追踪特定空洞从一个复合体(一个时间点或一个边权值)到另一个复合体的演化，以及确定它们产生或坍塌的时刻。总的来说，这被称为加权单形复合体的持续同源性，它可以用一组称为Betti曲线的函数进行统计量化，这些函数记录了每个维度的空腔数量。这里我们展示了边缘权重的filtration，它从所有节点断开开始，因为没有边超过阈值τ。在沿filtration的后续点上，这些节点由权重大于或等于τ的边组成的单纯形连接。随着时间的推移，在一个不断增长的网络的filtration中可以观察到同样的结构：filtration从所有节点断开开始，因为没有边存在。在filtration过程的后续点上，这些节点被单纯形连接起来，单纯形是由在之后的时间点上增长的边组成的。因此，filtration允许研究者评估大脑结构和动力学的加权简单复杂表征的组织，作为边缘权重的函数，或作为时间的函数。

时间序列分析是构造函数网络边缘的常用基础。一般来说，不同的方法旨在提取协方差或相关性，并估计因果影响的方向和强度。虽然基于相关性的指标通常很容易计算，但在间接耦合节点之间“填充”链接的相关性倾向往往会导致网络过于密集、集群和模块化，其中包含许多依赖关系，这些依赖关系来自底层解剖学中的间接交互。尽管计算部分相关性可以解决这个问题，并产生更稀疏的网络，但由此产生的拓扑很难解释。基于时间优先线索(如格兰杰因果关系和转移熵)的定向影响测量产生了定向边，它提供了关于一个时间序列的过去可以预测另一个时间序列未来的程度的信息。从狭义上说，这些网络描绘了网络节点之间的潜在因果关系。

与系统生物学的情况一样，大脑回路和系统的数值模拟和计算模型在解释和预测经验功能网络数据方面的作用越来越大。这些方法可以提供有效的大脑反应生成模型，模拟神经元素的活动及其相互作用。模拟环境，例如全脑模型水平的虚拟大脑，神经元回路水平的神经元，产生的神经元时间序列是由由结构(突触)耦合网络连接的神经元元素的生物物理特性产生的。这种正演建模可以与模型反演相结合，在模型选择的限制下，允许推断与候选神经生物学机制相关的模型参数。

当前的前沿：网络动力学

网络神经科学的新兴前沿之一是对网络动力学的研究(图4)。网络如何变化的广义问题包含了至少两个重要而独特的维度：活动模式如何在固定结构的网络上发生变化(dynamics on networks)，以及网络边缘本身如何重新配置(dynamics of networks)。尽管目前的大多数研究都集中在这两个维度中的一个或另一个，但未来的工作无疑将扩展到开发跨越这两个领域的方法和见解。

图4动态和多层网络。

图4：在网络科学领域，对两类动态过程进行了较为详细的研究：dynamics on networks和dynamics of networks。

(a)网络上的动态表明节点的活动随时间变化。在这里，我们展示了在不同的网络模块中，随着时间的推移，活动减少(粉色)，活动增加(灰色)和活动模式的变化(蓝色)。

(b)网络的动态表明，网络的边缘本身在其存在/消失或其强度方面发生变化。在这里，我们展示了模块(蓝色和黄色)的合并，以及随着时间的推移，单个区域的活动从一个模块(粉色)转移到另一个模块(黄色)。后一过程可以使用网络灵活性的统计数据来量化，它已被证明是人类学习的一个重要指标，并且与执行功能的个体差异相关。

(c)关于网络和网络的动态结合问题的研究虽然还不普遍，但在今后几年将越来越重要。现在迫切需要更好地了解连通性的变化与活动、灰质、神经递质水平、遗传表达或其他节点属性的变化之间的关系。

(d)在动态和多模式网络方面特别有用的结构是多层网络。多层网络是这样一种网络，它的节点可以由不同类型的边连接起来，每种类型的边被编码在不同的层中。例如，这些层可以代表不同的时间点、受试者、任务、大脑状态、年龄或成像方式。

网络动力学的概念建立在神经系统复杂的生理活动从根本上受其元素之间的连接模式的概念上。这些过程包括：神经元的激活、神经递质的释放、基因表达的编辑、细胞代谢中的能量利用和信息的组装。这些过程如何依赖于神经元、区域或基因之间的潜在联系，这是一个关于形式约束如何发挥作用的长期问题。对这个问题的首次探索出现在大规模的人类神经成像水平上，其中休息时的激活模式可以由白质束的底层网络部分预测。可以使用一阶差分方程、振子、神经质量模型和其他方法来模拟这些模式的演化。也许同样有趣的是，人们还可以运用现象学模型来获得对生理学知之甚少的过程的直觉。

值得注意的是，功能的变化可以引起结构的变化，导致网络的动态。网络动力学的第一个概念源于对许多物理和生物系统显示的连接模式的认识，这些连接模式会随着时间的推移，在不同的环境中或为响应不同的外部需求而变化。事实上，这一认识现在遍及神经科学研究的许多领域，从功能连接的变化模式到基因组在发育时间尺度上的折叠模式或在进化时间尺度上的遗传共表达模式。在应用数学领域取得最新进展之前，对这些不断变化的连通性模式进行定量表征和数学建模在很大程度上是难以解决的。目前的一个基本挑战在于构建适当的生成模型，该模型可以用来推断驱动这些网络重构的潜在动力机制，以及它们在疾病状态下如何改变。

虽然网络上的动力学和网络的动力学都是重要的研究领域，但来自机器学习的新兴工具开始将这两个领域结合起来，以更好地理解网络集合的时变表达，即集合中的所有网络在每个时间点都存在，但每个网络的表达量不同。此外，开发方法来理解跨环境和尺度相互连接的网络中的网络的动态仍然是一个挑战。由任务表现驱动的功能连接的变化是否可以通过个人在其社会网络中的位置来预测？个体间相互作用的改变会导致大脑活动中主体间相关性的改变吗？我们可以开始理解的网络的有意义(和易于处理)类别是什么？在不久的将来，这些和相关的问题将可能构成网络神经科学日益增加的焦点。

预测

由于网络神经科学仍然是一个相对年轻的领域，它专注于用图论和网络科学的语言描述神经科学数据，并开始在明确的基于网络的假设方面重新塑造探索的途径。然而，这种普遍的范式转变强调了用机械预测补充简单描述的必要性。事实上，虽然网络模型传统上被视为量化结构的工具，但它们作为预测系统功能的工具具有补充作用。此外，这种预测能力可以广泛应用于遗传学、系统生物学、神经科学和社会科学。

根据标准的正式定义，预测的准确性随着预期行为和观察到的行为之间的差异的减小而提高。网络动力学、系统功能或其他基于网络的表型的预测可以通过以下两种方式之一获得：使用黑箱方法(如机器学习提供的方法)或使用第一性原理机械模型(如理论物理领域开发的模型)。虽然前者很少与网络神经科学明确结合，但后者在预测细胞调节网络的治疗靶点和预测医学上难治性癫痫发作活动等方面已显示出初步效用。这些成功依赖于对网络相互作用和定义大脑如何在不同状态之间移动的能量图景的基本理解，这不仅预测了常见的大脑状态，还预测了它们之间转换的概率。除了理解这些景观的方法学方法，开放的探究领域包括:是否可以从结构或功能网络架构预测认知功能，从早期或临床前数据预测疾病的发作或进展，预测对健康信息的行为反应，或预测早期干预的最佳策略。

扰动，操纵和控制

一旦建立了系统的预测模型，人们就有可能在对结果有明确了解的情况下仔细地干扰、操纵和控制(图5)。网络神经科学准备提供一个新的概念和计算框架，在该框架中以理论原则的方式指导这些干预措施，以获得最大的认知增强或治疗效益。

图5控制大脑网络。

图5：在仔细描述了大脑的网络属性之后，我们可能希望进行干预：将患病的大脑推向健康，或增强可能尚未充分发挥潜力的大脑的功能。在大脑网络的背景下，这个问题变成了一个所谓的“网络控制”的问题。

(a,b)在这里我们阐述了一个问题，我们希望通过一组不同强度或权值的解剖连接来调节三个相互连接(蓝色、桃色和金色;a)和大脑其他区域的大脑区域的活动(b)。

(c,d)我们希望确定在每个时间点(c)必须注入大脑区域的控制能量(可以采取大脑刺激或任务需求的形式)的数量，以影响(d)三个感兴趣的大脑区域的振幅的连续变化，使它们从以一种激活模式为特征的初始状态移动到以不同激活模式为特征的目标状态。

解决这个问题的一种方法是将大脑动力学建模为初始状态x、结构邻接矩阵a和控制能量矩阵C的(线性或非线性)函数。利用网络控制理论中的技术，我们可以求解最优控制能量，它通常被定义为在给定时间段T内影响(从初始状态到最终状态)转变所需的最小能量。有趣的问题包括确定：哪些区域可以影响哪种类型的控制，哪些区域形成最优目标或最优驱动器，需要多少控制点，以及系统首选哪些过渡。在许多情况下，动力学的最佳模型是未知的，在这种情况下，被称为系统识别的工程技术可能是非常有用的；该技术不仅揭示了动力学模型，而且揭示了最能解释区域时间序列的结构矩阵A。请注意，系统识别揭示的矩阵可能与突触连接的解剖矩阵不相同。在未来的几年里，我们预计这些技术，以及它们对神经系统的精心适应，将被证明在临床目的的大脑网络控制方面特别有用，例如，优化经颅磁刺激对人类大脑的大范围大脑区域靶点。

这里，我们采取折衷的观点，通过包括光遗传学、大脑刺激、损伤、神经反馈、情绪诱导、任务启动、训练和任务表现来构成干预。这些操作的共同点是，它们可以用来干扰(或改变)大脑状态及其相关的动态。例如，我们希望激活哪个网络?这个网络在什么空间尺度上运行，或者在什么空间尺度上出错，例如，在癫痫的案例中(图6a-c)?焦点扰动对网络功能或网络重构有什么影响?在中风或其他损伤引起的干扰后，是否存在可预测的网络恢复模式?将基于网络的假设概念化的能力，加上在许多空间尺度上调节神经功能的日益增长的潜力，带来了重要的工程挑战。我们如何模拟网络结构和动力学对扰动功能效应的相对贡献?网络控制将网络连接的估计和系统动力学模型结合起来，预测应该在系统的什么地方注入能量，以推动系统达到期望的目标状态或目标动力学。这样的理论为更好地理解认知控制、优化神经障碍的刺激、维持和控制麻醉水平以及为外科手术或基于刺激的干预提供了基础背景，如癫痫(图6d,e)。未来将网络神经科学应用于翻译的努力将取决于这一理论或相关理论的发展，以预测微扰对网络结构和功能的影响。

图6 癫痫是一种可控制的多尺度网络疾病。

(a-c)癫痫活动可以在空间尺度上观察到，从单个神经元水平到大范围区域水平。

(a)小鼠定向层间隙峰值期间神经元的空间构型。

(b)30μm簇的细胞活动动态聚集在一起，形成不同颜色的网络模块，这些簇在癫痫脑内发生改变，表明微尺度网络紊乱。经过很长一段时间，这些活动的变化改变了整体之间潜在的结构连接，永久性地改变了神经生理过程的解剖限制。

(c)在颅内皮质脑电图记录中，这种神经元集合水平的聚类伴随着大规模的振荡信号。

(d,e)癫痫等神经疾病可接受网络控制概念所告知的干预措施。(d)癫痫的大规模动力学特征是同步和去同步的空间复杂和时间演化模式，这表明存在一种稳态推挽控制机制(下图)，癫痫发生区外的调控网络控制癫痫活动的扩散(上图)。

(e)利用增产措施从外源控制这两个区域的任何一个，都需要对控制机制、最佳增产强度和最佳增产目标随时间变化的详细计算模型。例如，在这里，我们展示了最近使用威尔逊-考恩振荡器模拟这些大规模动力学的工作。分布式控制机制，由所有刺激部位实施控制，可能有助于平息癫痫发作活动，特别是当底层结构网络相对随机时(上图)。然而，当底层结构连接显示为小世界组织时，覆盖式分布式控制机制的效果就不那么有效了，可能需要更好地调整以控制监管网络中的驱动程序(下图)。

跨水平

对大脑功能的全面多尺度描述是神经科学的核心目标，但如何才能实现这样的理解呢?网络不仅在神经生物学系统的几乎所有尺度上都能遇到，它们还提供了一个很有前途的理论和分析框架，以连接这些尺度，并创造关于物种共性和差异的新见解。一个恰当的例子是网络模型促进跨微观、中观和宏观连接组集成的潜力。如前所述，大连接组数据采集和分析的准确性和可扩展性的提高，可能很快就会在超微结构水平上产生大规模密集的神经回路重建。与此同时，细胞类型、剖面、连接概率等方面的统计信息可以提供详细的回路模型，其规模和覆盖面大大增加。然后，密集重建和计算推断的结合可以用来构建大脑区域的细胞分辨率模型，并最终构建整个大脑系统。另一个恰当的例子是应用网络方法来比较不同物种之间的网络。到目前为止，比较研究已经揭示了一些重要的共性(例如，共享的属性，如模块和中枢)，但也突出了差异，如在几个灵长类物种的大脑皮层区域间连接的组织。在未来的研究中，越来越复杂的网络科学方法将是重要的补充。

另一个桥梁是结构和功能之间的桥梁，正如上文在网络动力学的新兴前沿所阐述的那样。来自连接组学的网络提供了神经元和大脑区域之间物理联系的结构骨架：由动态大脑活动创建的网络，尽管受解剖耦合的限制，但形成了丰富的动态拓扑，并随着时间的推移不断变化。在定义大脑动力学的子空间或流形时，结构约束的基本作用在中尺度神经元回路和大规模大脑网络中都遇到了。在回路中，神经元的计算作用和容量是由网络连接来定义的。在较大的系统中，连贯活跃的网络及其随时间的波动是由解剖投影形成的。必须指出的是，拓扑本身不足以解释所有观察到的方差，因为节点和边的生物物理属性在塑造神经激活和共激活中有重要作用。网络科学提供了一套专门用于捕获网络组织的不同领域的工具。

网络还可以连接来自不同生物学领域的不同类型的数据。一个例子是基因共表达模式和大脑连接模式的联合研究(图7)。啮齿动物神经系统的研究表明，具有相似基因转录的大脑区域也保持相似的连接谱，而且在解剖上直接相连的区域对之间的转录模式比在不相连的区域对之间的转录模式更相似。在人类大脑皮层中，转录模式在连贯活跃的功能网络中更为相似，并与静息期间观察到的活动水平表现出相关性。转录谱还显示了与宏观连接体中大脑区域的拓扑作用的关系。在小鼠的大脑中，高度连接和高度中央的区域表现出一种共同的和独特的拓扑结构，特别是涉及到调节氧化代谢的基因，提示网络拓扑结构和代谢需求之间的联系。另一项研究发现，在老鼠大脑的中枢节点中，与认知、学习和记忆相关的基因表达有所提高。这些研究提出了一些重要的问题，关于将大脑结构和功能网络的拓扑结构与基本大脑生理学的基本方面联系起来的机制的本质。

图7 解剖连通性与基因共表达网络的关系。

图7：左上图，213个小鼠大脑区域的解剖连接矩阵。超过44个不同连接的区域(节点)被认为是集线器，连接被分类为集线器→集线器(富)，集线器→非集线器(馈线)或非集线器→非集线器(外围)。左下图，213个脑区17642个基因的标准化表达水平。具有高度相关表达谱的基因被放置在彼此附近。没错，大脑区域围绕一个圆圈排列，并根据每个解剖分支的连接数量(条)进行排序。中心用红色条标记。连接图描绘了成对大脑区域之间的解剖连接，并通过相应的基因共表达值进行颜色编码，在应用空间距离校正后。统计分析显示，相对于单向或不连接的成对区域，通过互反连接连接的成对区域中最强的基因共表达，以及通过枢纽连接的丰富连接(与馈线和外围连接相比)。在涉及枢纽区域的连接中，驱动相关表达的基因在氧化能量代谢中功能丰富。

最后，当考虑到大脑障碍的多重标记、机制和表现时，借助网络科学的交叉层次是特别突出的。例如，自闭症谱系障碍与许多遗传风险因素、大脑区域之间的连接紊乱和异质行为表型有关。对自闭症病因的更全面的了解需要整合遗传、神经成像和表型数据。在这里，来自多层、多尺度网络科学的概念可能是有用的。追踪网络之间的跨层次互动也可能为治疗干预和操纵提供新的方法。例如，最近的一项元分析表明，社会关系的某些方面与认知能力下降之间可能存在联系。大脑网络和社会网络的机制在一些现象中相互交织(图8)。值得注意的是，层次之间的相互作用不仅发生在微观到宏观的尺度上，而且还可能导致宏观到微观的自上而下的因果效应。

图8 从大脑网络到社交网络。

图8：(a-c)当我们与他人互动时，我们的大脑活动模式可以一起追踪，无论是在单个体素(a;主体间相关性)，从单个体素到其他体素(b;主体间功能相关性)或从任何体素到任何其他体素(c;跨主体协方差函数)。这些模式可以用图论的工具从网络的角度来研究，以更好地理解个体之间的关系如何影响我们大脑活动模式的相似性和差异性。进一步研究这个想法，我们可以研究在社交网络中处于中心位置的人的大脑活动模式与在社交网络中处于次要位置的人的大脑活动模式有何不同。事实上，我们的大脑如何对我们的社交网络做出反应，或者如何从我们的社交网络中做出预测，这是一个关键的未决问题，直接影响到社区、城市、国家和文化的大规模健康干预。

网络科学工具非常适合实现跨层次或组织规模、集成不同的数据集和连接现有的不同分析的重要目标。例如，最近在应用数学领域发展起来的多层形式主义提供了一种原则性的方法，可以将两种不同的成像方式连接起来，每一种成像方式都提供相同节点之间连接的估计，如结构连接和功能连接。同样的多层网络形式也可以用于连接不同空间尺度层次的数据，在大空间尺度上的一层中的节点成为在较小空间尺度上的下一层中的节点集合。多层框架允许跨模式或跨尺度收集保守或可变的网络特征统计。另一组重要的工具是带注释的图(在数学中有时也称为修饰图)，它提供了一种向节点分配属性的方法。在注释图中，一个大脑区域可以通过节点间关系(例如，边缘)和节点内特征(例如，基因表达水平、细胞结构特性、活动强度或形态特征)来表征。然后，可以使用统计数据以基于模型的方式捕获连接性和节点特征之间的关系。值得注意的是，这种带注释的图方法可以用来连接关注节点属性的常见分析方法，包括单变量和多变量方法，以及关注节点间关系的图理论新兴分析方法。最后，无论是跨尺度、整合数据还是桥接分析，网络科学还提供了工具来捕捉数据中的更高阶结构，包括多组学数据，使用代数拓扑和拓扑数据分析中的新兴概念和算法。

总结

本文中，我们试图勾勒出一个新的跨学科领域的轮廓，我们称之为网络神经科学。随着网络在各种尺度的实证研究以及神经生物学系统的计算分析和建模中成为普遍现象，该领域积聚了势头。神经科学中不断增长的大数据不仅需要先进的分析和健全的统计推断，还需要统一我们对大脑结构和功能的认识的理论思想。理论是不可或缺的，因为它允许我们将大数据转化为“小数据”，并最终，知识传递规律的紧凑描述，原则和规律适用于神经系统的架构和功能。我们相信网络神经科学可以通过提供一个共同的概念框架和一个共同的工具集来迎接现代神经科学的挑战，从而为统一一个原本断裂的学科做出重要的贡献。网络神经科学与动力系统、神经编码和统计物理等其他重要的理论方法自然地联系在一起。

有效地连接网络理论和经验神经科学将需要新的教育举措和培训项目，为这两个学科提供坚实的基础。如果这些目标能够实现，未来的网络神经科学家将处于一个非常有利的位置，以增加我们对支撑大脑结构和功能的网络机制的理解。

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