使用VBM和SBM在皮质形态分析中的优势

  基于表面形态学测量（SBM）对于估计皮质形态的指数非常有用，例如体积、厚度、面积和沟回指数，而基于体素的形态学测量（VBM）是一种典型的灰质（GM）体积测量方法，包括皮层测量。在使用SBM估计皮质形态的情况下，是否还应该使用VBM来估计GM体积仍然存在争议。因此，本文有两个主要目标。首先，我们总结了两种方法在预处理、统计分析和可靠性方面的差异。其次，我们回顾了使用VBM和/或SBM估计皮质形态变化的研究，并讨论了在SBM中使用VBM是否提供了附加值。我们发现在某些情况下，要么VBM要么SBM在检测形态变化方面更为优越，还有其他情况显示两种方法之间的性能相当。因此，我们得出结论，结合使用VBM和SBM可以帮助研究人员和临床医生更好地理解大脑的正常神经生物学过程。此外，结合使用两种方法可能提高在比较病人和对照数据时，检测形态变化的准确性。此外，我们还介绍了两种其他的近期方法，作为估计皮质形态变化的未来方向：一种使用结构和功能图像的多模态分区方法，以及一种使用多重对比图像（如T1和质子密度加权图像）的合成分割方法。本文发表在Magnetic Resonance in Medical Sciences杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，另思影脑影像分析业务，如感兴趣也可咨询)

关键词：混杂协变量，皮层体积，平滑，基于表面的形态学测量，基于体素的形态学测量

引言

      基于体素的形态学测量（VBM）和基于表面的形态学测量（SBM）是评估皮质形态指数的有效方法，主要通过使用T1加权MRI。这两种方法几乎在上个世纪末同时引入。虽然VBM主要用于估计灰质（GM）体积，包括皮层的体积，SBM则估计多种特征，如皮层体积、厚度和面积，以及沟回指数。这些指数是在局部获得的，可以帮助区分控制组和患有各种条件的患者群体，如阿尔茨海默病。与手绘方法相比，这些自动化分析方法具有显著的优势，手绘不仅耗时更长，而且容易受到操作员偏见的影响，并且需要事先的解剖约束。

      在使用SBM估计皮质形态的情况下，是否还应使用VBM来估计GM总体积仍然存在争议。由于这两种方法几乎同时引入，因此两种方法中使用的工具已经不断更新。因此，在分析两种方法的优势和劣势时，考虑已有研究中使用的工具，如软件版本，是至关重要的。例如，用于空间归一化、畸变校正和信号强度非均匀性校正的工具已经得到了极大的改进，以获得更准确的结果。

      基于过去20年对VBM和SBM研究报告的回顾，我们得出结论，应该使用VBM和SBM。本文的目的是基于对VBM和SBM的可靠性和分析差异的各种研究的回顾，讨论结合使用VBM和SBM的必要性。在接下来的部分中，将描述VBM和SBM处理的概述以及它们的差异点。接下来，列出影响它们可靠性的因素，然后介绍几种适用于健康受试者的应用，如衰老。接下来，对于各种类型的疾病，介绍并回顾了SBM优越的示例、两种方法等效的案例和VBM优越的示例。最后，作为未来的方向，介绍了SBM中的多模态分区和VBM中的合成分割，以及几个示例。

基于体素的形态学测量（VBM）和基于表面的形态学测量（SBM）处理概述

      VBM和SBM共享一些通用的处理流程，这些流程从预处理开始，以统计分析结束。下面描述了两者数据处理步骤的概述。此外，还列出了它们的差异点、影响它们可靠性的因素以及其他细节。

VBM处理概述

       VBM涉及的典型处理包括作为预处理步骤的去颅骨操作和信号非均匀性校正，以及作为主要处理步骤的组织分割、空间归一化、归一化图像的平滑处理和统计分析。两种方法的数据处理步骤概述如图1所示，常用的软件包在表1中总结。两个受欢迎的软件包：统计参数映射软件（SPM）（The Wellcome Centre for Human Neuroimaging, London, UK）和FMRIB软件库（FSL）（FMRIB, Oxford, UK），被广泛用于VBM。在以下部分，每个分析步骤将连同相应软件功能一起描述。

组织分割

      SPM和FSL的分割已在Tudorascu等人的报告中总结过。SPM版本12（SPM12）的分割包括非均匀性的偏场校正和配准到标准解剖空间。SPM12分割提供了六种组织类别的部分体积比例：灰质（GM）、白质（WM）、脑脊液（CSF）、颅骨、软组织和空气。这一计算基于受试者数据到先验组织概率图的配准，这个图量化了通过混合高斯模型为脑的T1加权图像中每个体素的信号强度建模的六个部分体积概率。例如，每个体素内的GM体积是由GM概率和体素大小定义的。

       FSL执行类似的过程，但有如下的微小差异：FSL的分割基于FMRIB自动分割工具算法，包括通过N4（改进的非参数非均匀性归一化偏场校正）算法进行偏场校正、去颅骨和配准到三种组织类别（GM、WM和CSF）的先验组织概率图。

      SPM和FSL的分割使用不同的分割算法，但它们共享的特征是使用组织概率图（分割的组织图像）来测量组织体积。随后，在分割的组织图像的体素内的GM体积是在分割的GM图像上使用以下方程计算的：体素内的信号强度 × 体素的体积（图2）。

空间归一化

      将分割的灰质（GM）图像从原始空间到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间的3D空间归一化是必需的步骤。为了完成这项任务，在VBM中使用最准确的空间归一化工具非常重要。在VBM应用的早期阶段，空间归一化的配准算法与分割中使用的算法相同，这种算法较为僵硬。因此，Bookstein和Ashburner讨论了空间归一化所用算法的重要性。最近，通过DARTEL的形态解剖配准也作为一种群体配准算法吸引了注意，用于构建空间归一化的模板。先前的报告显示，与SPM5统一分割相比，DARTEL显著提高了阿尔茨海默病的分析结果准确性，年龄相关的GM体积变化，以及扫描仪间的差异。FSL也提供配准工具，其中包括早期版本的FMRIB线性图像配准工具，以及更新版本的FMRIB非线性图像配准工具。

图1 展示了用于VBM和SBM的数据处理步骤概览。

此图显示了每种方法中的通用过程，这些过程由预处理开始，并通过统计分析结束。VBM和SBM处理之间的主要差异点通过三个彩色框突出显示。SBM代表基于表面的形态测量；VBM代表基于体素的形态测量。

图2 灰质体积测量的差异。

在基于体素的形态学测量（VBM，左侧），体积是根据体素大小和信号强度计算的，这些是在用作组织概率图的分割灰质图像上进行的。在基于表面的形态学测量（SBM，右侧），体积是根据面积大小和灰质厚度计算的。灰质厚度定义为脑膜表面和白质表面之间的距离。SBM代表基于表面的形态学测量；VBM代表基于体素的形态学测量。

表1 在基于体素和基于表面的形态测量中受欢迎的软件包

归一化图像的平滑处理

      在统计分析之前，对分割的灰质（GM）图像进行平滑处理。平滑后的图像用于群体比较和相关性分析中的统计分析。通过空间平滑，可以提高VBM中颅内组织体积测量的重复性。空间平滑是通过高斯平滑核进行的，因为它可以减少个体间的变异。使用12毫米全宽半最大值（FWHM）时，控制组和患者组之间局部GM体积的错误显著差异（即假阳性率）被报告为低于使用6毫米FWHM的情况。相比之下，窄滤波器（4毫米FWHM）增加了相关性程序的敏感性，特别是在使用VBM分析小脑结构时。虽然先前的报告已经讨论了适当的滤波器大小（FWHM），但这个问题仍然存在争议。我们建议适当的滤波器大小受到体积变化目标大小（例如，萎缩）、受试者数量、配准精度（即，空间归一化精度）和目标指标（即，体积、面积和厚度）的影响。例如，使用高维扭曲工具进行配准，如DARTEL，可以减少平滑以模糊扭曲错误的必要性。

统计分析

      在分割的灰质（GM）图像中，每个体素的GM组织获得概率密度值。然后，逐体素进行统计分析，即，在基于体素的形态学测量（VBM）中使用空间平滑的GM图像比较两组。相反，使用未平滑的GM图像进行基于图谱的大脑体积测量，该方法可以测量每个解剖区域的绝对体积。

       在VBM的统计分析中，考虑混杂因素很重要：年龄、性别、惯用手、疾病持续时间和药物使用，以及总颅内体积（TIV）。这些因素被设定为统计分析中的混杂协变量。例如，在群体比较中（即，对照组与疾病组），病人年龄被设为一个混杂协变量，因为皮质体积与年龄相关。相比之下，如果只分析年龄匹配的群体，则病人年龄不会作为混杂协变量在统计分析中使用。因此，通过使用因素匹配的群体，可以减少混杂因素类型的数量。

基于表面的形态学测量（SBM）处理概述

       与VBM类似，SBM涉及的通用过程包括去颅骨、信号非均匀性校正作为预处理步骤，以及组织分割、空间归一化、归一化图像的平滑处理和统计分析作为主要过程的步骤。数据处理步骤的概述如图1所示，常用软件包在表1中总结。三个广泛用于SBM的受欢迎软件包，FreeSurfer（Martinos Center for Biomedical Imaging, Boston, MA, USA）、CIVET（McConnell Brain Imaging Center, Montreal, Canada）和Computational Anatomy Toolbox 12（CAT12）（Structural Brain Mapping Group, Jena, Germany），被广泛使用。这些方法中使用了不同的皮层分割方法：FreeSurfer使用基于模型的变形方法，CIVET使用基于骨架的重建方法，而CAT12使用基于投影的厚度方法。以下部分将描述SBM的每一步，以最受欢迎的FreeSurfer软件包为例。

组织分割

      在基于表面的形态学测量（SBM）中，使用两个表面——白质（WM）表面和脑膜表面——来创建分割的组织图像。首先，基于体素强度信息确定这两个边界。如图1所示，第一个边界用于分割WM和GM（灰质），位于内侧，而第二个边界用于分割GM和脑脊液（CSF），位于外侧。即，为这些边界体素计算最小化平面内强度方差的平面方向。然后，白质（WM）在两个大脑半球之间被划分，每个半球进行表面镶嵌处理。每个边界体素处的镶嵌过程是确定一个由两个三角形组成的正方形，以分隔WM和灰质（GM）。在这些镶嵌的WM表面平滑处理之后，通过扩展WM表面次级定义了脑膜表面。表面的顶点用于估计皮质形态学的指标，如体积、厚度、面积和沟回指数。每个WM顶点处的皮质厚度定义为到脑膜表面的最短距离。每个顶点处的皮质面积可以计算为包括该顶点的所有三角形的平均面积。然后，GM体积定义为面积乘以厚度。整个大脑的沟回指数定义为总脑膜表面与大脑总周长的比率。后者通过对前者的形状平滑（形态闭合）获得。局部沟回指数测量特定皮质表面点的皮质折叠程度。

空间归一化

      从原生空间到标准表面空间进行的2D空间归一化是在2D皮质片上进行的。确定不同皮质表面上对应点需要建立统一的基于表面的坐标系统。患者的WM表面被“膨胀”成球形，并将WM表面的几何量化转移到球体上。配准是在球形空间中进行的，意味着地图集以二十面体的七阶细分存在于一个球体中。使用皮质折叠模式量化技术来驱动一个非线性的、基于表面的、跨个体配准程序，该程序将每个受试者的皮质折叠模式与标准表面空间对齐，这种方法类似于执行到MNI空间的基于体积（volume)的配准。

归一化图像的平滑处理

      在SBM中，就像在VBM中一样，在统计分析之前进行平滑处理。在SBM中，通过高斯平滑核在球形表面对诸如皮质厚度之类的因子的参数图进行空间平滑，以减少个体间的变异。更大的核大小在扫描和重新扫描中产生高重复性的皮质厚度估计，并且也产生了表面面积和体积变化的低重复性。前者的主要原因是使用平滑图像减少了错配的影响。后者主要基于小区域表面或体积变化通过平滑与周围未改变的区域平均化的事实。因此，在确定核大小（即，平滑程度）时存在一个权衡问题，我们应该谨慎选择大小。

统计分析

      在每个顶点获取诸如皮质厚度、面积和体积等各种指数后，逐顶点进行统计分析，即，比较两组在空间平滑后的指数图像中的差异。相反，非平滑的指数图像用于基于图谱方法的形态学估计。基于图谱的方法可以展示绝对指数值。

      与VBM的统计分析一样，SBM考虑了诸如年龄、性别、惯用手、疾病持续时间和药物使用等不可或缺的因素。在SBM中进行皮质厚度的统计分析时，存在一个突出的争议问题，即两种类型的研究之间存在分歧：一种是将总颅内体积（TIV）用作混杂协变量的研究，和另一种是没有使用TIV的研究。如果皮质厚度与TIV相关，则应在统计分析中将TIV作为混杂协变量。目前尚不清楚结果是否显示出TIV和皮质厚度之间的相关性。女性的平均头部大小比男性小，但是在皮层内的某些区域女性比男性的结构更厚。Winkler的报告显示，大脑体积与皮质表面积高度相关（R2 = 0.856, P = 1.8 × 10−142），但与平均皮质厚度不相关（R2 = 0.046, P = 0.153）。因此，我们建议在皮质厚度的统计分析中不应使用TIV作为混杂协变量；相反，可以使用全球大脑区域的平均皮质厚度来进行。未来的研究应确定适当的协变量。

VBM和SBM处理之间的差异点

      在这一段中，我们描述了VBM和SBM之间的重要差异点。在VBM中，分割的组织图像中一个体素内的GM体积是使用以下方程在分割的GM图像上计算的：体素内的信号强度 × 体素的体积。然而，在SBM中，GM体积是根据GM厚度和面积计算的（图2）。因此，VBM中的GM体积与SBM中的GM体积在含义上不相等。此外，先前的报告揭示了VBM和SBM之间在准确性上的差异。VBM使用了3D空间归一化过程，而SBM使用了2D空间归一化过程（示例图像如图3所示）。Ghosh的报告显示SBM的配准更准确，与VBM相比。相比之下，Klein的研究显示VBM和SBM之间在配准准确性上没有显著差异。Ghosh和Klein的这些矛盾研究结果在Ghosh的报告中得到了解决，指出FreeSurfer使用的拓扑属性（例如，曲率）可能提供比体积（volume)配准算法使用的由强度导出的属性更好的特征，以跨参与者匹配发现，特别是在这个年龄范围内的儿童。我们同意这一讨论点，这在Wilke的报告中得到了进一步支持。显示VBM在儿童中的空间归一化的准确性低于在老年人中的准确性。此外，Wilke的报告建议在VBM的空间归一化中应该使用儿童模板。没有先前的报告显示VBM的空间归一化性能优于SBM。最后，VBM和SBM中平滑过程的FWHM大小不同（VBM：4 mm至12 mm，SBM：10 mm至25 mm），这在表2中总结。

图3 空间归一化的差异。

在基于体素的形态学测量（VBM，左侧的图）中，对分割的灰质图像进行了3D空间归一化。分割的灰质图像上的信号强度代表组织概率。在基于表面的形态学测量（SBM，右侧的图）中，对2D皮层片进行了2D空间归一化，该皮层片在球面上显示。在SBM中，大脑沟回模式被膨胀到球面空间，沟和回的深度分别由黑色和白色表示。SBM代表基于表面的形态学测量；VBM代表基于体素的形态学测量。

影响测量可靠性的因素

       测量的可靠性是一个非常重要的因素，因为低可靠性会掩盖大脑体积和皮质形态的变化。几个因素可以影响测量的可靠性。除了分析软件、软件参数和分析图像的质量外，以下部分描述了三个主要因素：(1) 结构和体积的影响、(2) 成像参数的影响、以及(3) 统计分析参数的影响。

结构和体积的影响

      在脑形态测量中，目标是检测小的变化。已发现所需的可靠性水平基于必须检测的大脑体积变化量（或变化率）而变化。我们将这个量（或变化率）描述如下：随着时间的推移，GM体积呈曲线下降，显示平均体积损失为0.7 mL/年，而WM体积在正常老化过程中的五个十年内保持不变，如在21-70岁的个体中报告的那样。GM体积发现随年龄以2.37 cm^3/年（-0.18%/年）的速率减少，在正常老化中（58-95岁的个体）。皮质厚度非常薄（平均大约2.5 mm）对于分析图像的典型体素大小而言，皮质厚度的区域变化可能相当大（1-4.5 mm）。大多数皮层表现出在正常老化中（18-93岁的个体）的减薄率≥ 0.01 mm/十年，最大减薄率（> 0.07 mm/十年）发现在初级运动皮层。

      关于VBM，Jovicich的报告77显示：(i) 使用相同扫描器的跨会话的重复性误差（= 100 × 标准偏差/平均体积）在老年组中< 4.3%，在年轻组中< 2.3%；(ii) 较小的结构（苍白球、杏仁体和下外侧脑室）与更高的重复性误差相关（大约< 10%）。此外，Ewers的报告描述了体素级分析的可重复性，发现颅底和顶叶的可重复性较低。

      关于SBM，Wonderlick的报告显示皮质厚度可靠性的表面图显示出大多数皮层的高局部类内相关系数（ICC）值，相对可靠性较低的区域包括内嗅皮层、内侧眶额皮层、舌回和右喙中额叶皮层。此外，Han的报告也显示皮质厚度测量的变异性在皮层中不均匀。最变化的区域是环绕中央前回的区域。其他报告显示，颞极和枕叶的边界未被精确定义，而且这些区域在个体之间的变化经常被观察到。

成像参数的影响

     在基于体素的形态测量（VBM）中，Jovicich的报告77显示，成像序列的选择（磁化准备快速梯度回波[MPRAGE]或多回波快速低角度射击[FLASH]）影响重复性。关于静态磁场的报告不一致；低场MRI扫描器（0.4特斯拉）的重复性与1.5特斯拉扫描器相似，另一项研究发现与场强变化相关的偏差。

     在基于表面的形态学测量（SBM）中，Wonderlick的报告显示：(i) 并行成像加速减少了皮质厚度的类内相关系数（ICCs）在部分结构中（即，顶叶和扣带回）；(ii) 一般而言，多回波MR图像获取增加了皮质厚度和体积的ICCs；(iii) 体素大小对皮质测量的可靠性没有明显影响，但产生了与偏差相关的效应，例如与非等向体素相比，等向体素的厚度更高。此外，Han的报告还揭示了SBM的以下三个发现：首先，在相同扫描平台内比较厚度测量时，大部分皮层的测量变异性（平均绝对厚度的差异）< 0.12毫米；进一步，跨平台或场强比较这些测量时略微增加了测量变异性，但当平台（而非场强）不同时，大部分皮层的变异性仍< 0.15毫米，当场强不同时< 0.2毫米。其次，使用非多回波FLASH序列相比MPRAGE时，厚度可靠性较差。第三，扫描仪升级提高了厚度测量的可靠性。Iscan的报告显示，与皮质表面积和体积相比，皮质厚度更容易受到扫描器差异的影响。

      在基于体素和基于表面的形态测量处理中，MRI上的信号强度用于组织分割。信号强度受到成像参数的影响，如场强、TR和TE。此外，即使使用相同的成像参数，初次扫描和重扫的MR图像也显示出轻微的差异；这是因为运动和流动的随机伪影。这些因素降低了VBM和SBM的可靠性。然而，我们还不知道VBM和SBM之间可靠性的差异。我们未能找到显示在使用相同成像参数时比较方法可靠性的先前报告。此外，VBM和SBM中使用的软件也影响了可靠性。这些成像参数和使用的软件的差异使得比较可靠性变得复杂。

统计分析参数的影响

       在两种方法中，都估计了对照组与患者组之间大脑各区域的统计学显著差异。然而，发现这些统计学显著差异可能包含了假阳性和假阴性结果。造成这一结果的主要原因是统计分析参数，如成簇形成阈值。另外，预处理质量（畸变校正和信号强度非均匀性）和由异常组织（如铁含量）引起的信号变化也影响了两种方法的分析。因此，使用VBM和SBM的临床医生即使使用了最新版本的分析软件进行皮质估计，也不应忘记存在假阳性和假阴性结果的可能性。例如，Silver等人评估了来自阿尔茨海默病神经影像学计划数据库83的181名轻度认知障碍患者，他们使用SPM软件版本5（SPM5）进行了VBM分析，并创建了一个用于统计推断的广义线性模型。结果显示，在相对较高的簇形成阈值（αc = 0.001）下，假阳性率被良好控制在3.9%–5.6%之间，而在较低的簇形成阈值（αc = 0.01, 0.05）下，假阳性率范围从9.8%到67.6%。因此，在VBM和SBM方法中调查显著的阳性结果很重要，假设应使用VBM或SBM进行全脑测试，并且应使用额外的方法，如手动绘图和视觉评估，来重新确认发现。

关于健康受试者的VBM和SBM研究回顾

      这一部分讨论了VBM和SBM研究文献中的两个主要发现：（1）不同人群之间的群体差异和（2）与年龄及皮质形态学指标的相关性。

人群之间的群体差异

      Tang等人报告了使用VBM和SBM探讨人群之间大脑形态差异的研究。另一方面，Wei的团队报告了使用这两种方法研究大脑形态与第二语言暴露时间在以英语为母语的说话者中的关联。基于对这两份报告的回顾，我们发现了人群之间大脑形态的差异以及两种方法之间统计学显著阈值的差异。

       Tang的报告显示了VBM（GM体积）和SBM（皮质厚度、皮质体积和皮质表面积）中的显著群体差异。这项研究分析了两个可比较的样本（每组45名受试者）来自年轻的中国和白人人群，性别、惯用手和教育水平匹配良好。在VBM中，他们使用了VBM 8工具箱软件（使用DARTEL），图像平滑的FWHM为8毫米，并且未经多重比较校正的统计学显著阈值为P < 0.001。在SBM中，他们使用了FreeSurfer（版本5.3.0），图像平滑的FWHM为20毫米，并且采用假发现率（FDR）的统计学显著阈值为P < 0.05。他们指出，使用VBM和SBM研究群体差异是他们研究的主要优势，其结果总结在表3中。这些结果显示，检测大脑形态变化需要VBM和SBM两种方法。在这份报告中，使用了不同的统计学显著阈值进行群体比较，使用VBM（未校正，P < 0.001）和SBM（FDR，P < 0.05）。重要的是要注意，关于统计学显著性阈值的决定是使用VBM和SBM研究的一个有争议的问题。基于Tang的研究结果，我们认为在VBM中的统计学显著性阈值低于SBM时，VBM的检测能力与SBM相同。当VBM中的统计学显著性阈值设置为FDR时P < 0.05，与使用未校正P < 0.001相比，假阴性率增加了，但假阳性率减少了。

      Wei的报告也讨论了VBM和SBM中的统计学显著阈值。他们建议，即使是较低阈值的VBM结果（未校正P < 0.01）仍提供有用信息。一个重要的观点是，VBM和SBM可能提供不同类型的信息，因此应同时进行。造成差异的原因是VBM中的GM体积不同于SBM中的皮质体积，SBM可以提供几种类型的指标。也就是说，结果强烈依赖于使用的指标、平滑核大小和统计学显著性阈值等多种因素。因此，如果我们解释以前研究的结果，了解这些因素的影响很重要。

表3：Tang报告中基于体素和基于表面形态测量结果的总结。

与年龄及皮质形态学指标的相关性

      在一些之前的关于基于表面的形态学测量（SBM）研究中报告了大脑形态测量中的年龄和性别差异。Zhao的研究检查了8137名来自英国生物银行的普遍健康参与者（年龄，45.17-79.37岁）在SBM测量的皮质厚度、体积和表面积的年龄差异。 研究显示了年龄相关的皮质差异与以下个体因素的新关系：性别；流体智力、反应时间和前瞻性记忆的认知功能；吸烟；饮酒；睡眠中断；以及载脂蛋白E、脑源性神经营养因子、儿茶酚-O-甲基转移酶和几个阿尔茨海默病全基因组关联研究位点的遗传标记。结果进一步揭示了认知功能、生活方式行为和教育对年龄相关皮质差异的联合效应。在所有测量（皮质体积、面积和厚度）中，观察到内侧眶额皮质、内侧颞皮质和扣带皮质的二次年龄效应。此外，在以下区域的特定测量中观察到二次年龄效应：在侧颞皮质和枕区的皮质体积和面积上；在背外侧前额皮质的皮质面积上；在双侧颞极的皮质厚度上；以及在左侧外侧枕皮质的皮质体积上。基于拟合的广义线性回归模型，年龄与大多数皮质区域的皮质形态学呈现负相关，尤其是在所有测量中的前额皮质和侧颞皮质中最为明显。VBM的研究也显示，年龄与大多数皮质区域的GM体积呈现负相关，尤其是在侧颞皮质中最为明显。此外，Zhao的SBM研究和前述VBM研究显示，男性受试者中GM体积与年龄之间的回归线斜率显著大于女性受试者。

      一些先前的报告揭示，在使用VBM与使用SBM相比，GM体积的显著群体差异的簇数量更多。90-92 此外，Winkler的报告显示，皮质表面积与皮质厚度不相关（R^2 = 0.0003），GM体积与皮质厚度的相关性非常弱（R^2 = 0.1815），而GM体积与表面积的相关性很强（R^2 = 0.7881）。与VBM相比，SBM可以提供更详细的大脑形态测量信息——特别是，SBM可以提供体积、厚度、面积和沟回等指标，而VBM只能提供体积测量。基于这些健康受试者研究结果的回顾，我们建议使用VBM（GM体积）和SBM（皮质体积、面积和厚度）可以帮助研究者和临床医生更好地理解大脑的神经生物学过程。

VBM和SBM患者研究回顾

       在本节中，我们讨论了VBM与SBM在检测正常受试者与各种疾病患者之间的形态学变化方面的比较。我们将它们分为三类：（1）VBM的检测优势，（2）SBM的检测优势，以及（3）VBM和SBM的检测等效。

VBM的检测优势

      在Grieve的研究报告中，对102名患有重度抑郁症（MDD）的患者和34名健康对照者进行了使用VBM（SPM8）和SBM（FreeSurfer，版本4.3）的分析。VBM分析显示，MDD患者大脑中分布着大面积减少的GM体积区域，没有增加的GM体积区域。在体积广泛差异的比较中，MDD组和对照组之间测量的皮质厚度差异在SBM中是有限的。

       在Voets的报告中，对25名青少年发病的精神分裂症患者和25名健康对照者进行了VBM（FSL）和SBM（FreeSurfer）的分析。根据他们的结果，使用VBM发现患者相比于健康匹配对照组有九个区域明显减少的GM体积，这些在SBM导出的皮质厚度测量中未发现。研究讨论了以下几点：使用VBM测量的GM体积是一个混合结果，结合了厚度、表面积和折叠差异；与分别使用每个测量的分析相比，混合测量提高了灵敏度。此外，Palaniyappan的研究观察到，与SBM相比，VBM在检测精神分裂症患者的大脑形态学变化方面具有更优越的检测能力。

    在Meyer的研究中，使用了SBM（FreeSurfer，版本5.3.0），研究人员重新分析了257名患有耳鸣的患者的结构性MRI数据（这些数据在他们之前的VBM研究中被分析过），并讨论了VBM和SBM结果之间的差异。他们的讨论表达了“即使SBM的架构使其能够研究的神经解剖特征不仅仅是皮质体积，它产生的结果在统计上较不可靠。”此外，他们建议SBM应该作为VBM的补充使用，因为它允许计算三个不同的参数，即皮质体积、面积和厚度。

      在Prins的研究中，使用了SBM（FreeSurfer，版本5.3.0），在113名参与者（34名患有青少年黄斑变性病的患者，24名患有年龄相关性黄斑变性（AMD）的患者，以及55名健康的年龄匹配对照组）的结构性MRI数据中进行了重新分析。他们的发现表明，AMD患者的皮质变化相对微妙，与SBM相比，在AMD患者中VBM观察到了更优越的检测。最后，他们建议SBM并不总是能够在VBM检测到GM体积差异的区域检测到皮质特征的变化。

基于表面的形态学测量（SBM）检测优势

       在Allan的研究中，对55名对照组成员和73名患有耳鸣的患者进行了基于体素的形态学测量（VBM，使用SPM8）和基于表面的形态学测量（SBM，使用FreeSurfer，版本5.3.0）分析。结果表明，VBM分析中发现的任何区域在SBM分析中也会出现，而在SBM中观察到的显著簇的比例和数量比在VBM中要多。Allan指出了VBM和SBM结果差异的三个原因。首先，测量的本质不同，因为VBM和SBM的分析过程不同。其次，配准精度不同，因为VBM和SBM分别使用了3D和2D配准工具。第三，统计分析中使用了不同类型的家族误差（FWE）校正和不同的协变量干扰。Allan在讨论中提到，FreeSurfer中使用的基于簇的FWE校正对相对低显著性的大簇更敏感，这可以解释为什么在SBM分析中发现了更多的簇。

      在Juurmaa的报告中，对12名甲基卡西酮滥用者和12名对照组成员使用VBM（FSL，版本4.1）和SBM（FreeSurfer，版本5.1）进行了分析。在SBM中，与对照组相比，甲基卡西酮滥用者的大脑皮层在大范围内观察到显著的脑皮层变薄。相比之下，在VBM中，与对照组相比，患者的显著GM损失仅限于小区域（即，壳核、尾状核和左颞叶）。

     在Tessitore的报告中，对30名帕金森病（PD）患者和24名对照组成员使用VBM（SPM8）和SBM（FreeSurfer，版本4.5）进行了分析。在SBM中，PD患者的前扣带和眶额皮质显示出皮质变厚的统计显著结果。相反，在VBM中，与对照组相比，患者没有观察到显著的GM损失。此外，研究讨论指出，SBM中的皮质厚度可能比VBM的发现更敏感，能更好地揭示PD相关的结构变化。Pereira也报告了SBM在PD检测中的优势，并强调这种敏感性差异与VBM在皮质GM评估中的局限性有关，因为它合并了形态、大小和位置的信息；因此，最终测量结果包括了厚度和皮质折叠的组合，从而产生了较不具体的结果。

      在Hyde的报告中，通过群体比较，在SBM与VBM之间发现了更优的检测能力。他们使用CIVET软件进行皮质厚度分析和VBM分析。研究参与者包括15名患有自闭症的年轻成年男性和13名对照组成员。VBM结果与皮质厚度的发现一致，显示了眶额前回增加和中央前后回减少。此外，皮质厚度分析还揭示了自闭症个体中其他多个皮质区域的GM差异，与先前的发现一致。研究者表达了对皮质厚度估计在检测自闭症中细微皮质差异方面的更高敏感性的看法。

VBM和SBM检测相当的案例

        在Bär的报告中，对26名患有神经性厌食症的患者和26名健康对照组进行了VBM（SPM8）和SBM（FreeSurfer，版本5.3.0）分析。在VBM和SBM中，与健康对照组相比，神经性厌食症患者的中扣带皮质和后扣带皮质观察到显著的GM减少。此外，在患者中，VBM观察到辅助运动区的显著GM减少，而SBM在一些回（即中额回、上额回和上颞回）观察到显著的皮质厚度减少。

        在Baima的报告中，对18名患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患者和32名健康对照组进行了VBM（SPM12）和SBM（CAT12）分析。与健康对照组相比，阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者在VBM中观察到上颞回、颞极、小脑和丘脑的显著GM减少。相比之下，SBM在患者的中央前回观察到显著的皮质厚度减少。

      在Klauser的报告中，对69名处于精神病风险状态（ARMS）的患者和32名健康对照组进行了VBM（SPM8）和SBM（FreeSurfer，版本5.1.0）分析。使用VBM，与健康对照组相比，ARMS患者的中央前回观察到显著的GM体积增加，而额下回观察到减少。相反，使用SBM，ARMS患者的额极观察到增加的皮质厚度。

       基于对VBM和SBM研究的三类回顾，以下总结了使用VBM和SBM的情况。在一些疾病如MDD、精神分裂症和AMD中，VBM在检测皮质形态学变化方面优于SBM，而在其他疾病中，包括甲基卡西酮滥用、PD和自闭症，SBM显示出相对于VBM的优越检测能力。也就是说，适当的方法似乎取决于目标疾病，期待对每种疾病进一步的报告。然而，我们应记住，即使SBM（作为首选）检测到了群体差异，VBM也可能有助于检测其他显著差异区域，反之亦然。总之，VBM和SBM可以作为互补方法用于检测皮质的形态学变化。

皮质形态学变化估计的未来方向

       基于我们的回顾，我们认为VBM和SBM对于检测大脑形态学变化都是有用的。如果将来开发出一种结合了VBM和SBM优点的新方法，它将成为大脑形态测量的首选方法。以下我们描述了两种成为首选新方法的候选者的最新方法。第一种方法是多模态分区，在这种方法中，使用多种类型的MRI脉冲序列捕获多种类型的图像——T1加权、T2加权、功能性和扩散加权MR图像——用于分析皮质形态学变化；然而，每种对比度图像中都存在空间错配的效应，从而使分析结果变得复杂。在当前报告中，分区意味着将皮质划分为更多的小区域，而分割意味着将组织划分为GM和WM。第二种方法是使用合成MRI数据的多对比度分割，称为合成分割。在合成MRI中，例如T1、T2和质子密度加权MRI的多种对比度图像是通过一个脉冲序列获得的。在这个过程中，使用合成MRI的多对比度图像进行分割时，不会发生对比度图像之间的空间错配效应，从而不会使分析结果复杂化。

多模态分区

       多模态分区是一种基于精细划分感兴趣区域（ROIs）定义的新分析方法，用于评估大脑形态学和功能变化。与传统的基于体素的形态学测量（VBM）和基于表面的形态学测量（SBM）相比，多模态分区使用了两倍以上数量的感兴趣区域。此外，与预先确定的ROI的几何配准不同，T1加权、T2加权、功能性和弥散加权MRI等多模态信息提供了更可靠的ROI配置。因此，精细且可靠的ROIs使我们能够获得新的发现。例如，Glasser等人使用多模态分区展示了一个半球中的180个区域（除了83个先前报道的区域外，还新增了97个区域）。这些新区域，特别是与语言相关的区域（称为55b区），提供了新的知识。

      人类连接组计划（HCP）开发了一种典型的多模态分区方法，并发布了软件工具，该工具使用T1加权、T2加权、功能性和弥散加权MRI。HCP管道的最小预处理由三部分组成：HCP结构管道、HCP功能管道和弥散预处理管道。基于管道，华盛顿大学（美国）向公众发布了多模态分区的HCP图谱，版本1.0（HCP_MMP1.0）。使用结构和静息状态功能MRI捕获的区域分区示例图像显示在图4中。图4A和4B展示了不同受试者的分区结果，表明了个体水平上的差异。图4B和4B2展示了分析与重分析的重复性。分析与重分析之间分区结果略有变化，而髓鞘图未变（图4B和4B2）。轻微差异是算法引入的随机性造成的。分区分析（图4）采用了与Osada等人和Suda等人相同的方法进行。每种图像数据类型在单模态分析中被转移到归一化空间，而多模态分析中，受试者的几种类型的图像数据被转移到归一化空间。通常，这种归一化方案可能会导致逐模态的配准误差。因此，在多模态分析中进行准确的空间归一化比在单模态分析中更困难。然而，我们认为，先前的报告已经显示，HCP管道中空间归一化的准确性在临床设置中是足够的，已在患者中证明了其有用性。

合成分割：使用合成MRI的多重对比分割

      最近，开发了一种3D定量方法，该方法涉及交错的Look-Locker获取序列以及T2准备脉冲（3D-QALAS）序列，用于同时定量测定弛豫时间（纵向T1和横向T2弛豫时间）和质子密度；此方法已应用于大脑研究。使用通过T1、T2和质子密度图获取的信息，使用SyMRI软件（SyntheticMR, Linköping, 瑞典）的合成MRI方法可以捕获包括T1加权、T2加权、质子密度加权和反转恢复图像在内的任何类型的对比图像。因此，使用合成MR图像的VBM克服了在多重对比分割过程中发生的额外图像扫描时间和不同图像之间错位等问题。此外，在使用VBM和SBM的图像分析中，与传统MR图像相比，合成MR图像在信号强度非均匀性和低对比度噪声比等方面的缺点较少，因为合成图像是由量化值生成的，即T1、T2和质子密度图。

       先前的研究展示了使用合成分割改善了大脑提取的准确性。我们进一步指出，使用合成分割也改善了灰质分割的准确性。示例图像如图5所示。示例图像通过以下方法处理：基于3D-QALAS数据，使用SyMRI软件（版本0.45.14）创建了两种对比机制的图像（T1加权和质子密度加权）。使用SPM 12软件进行了多重对比（T1加权+质子密度加权）分割。在壳核和硬脑膜窦中，使用合成分割减少了错误分割（图5）。当使用单一对比方法时，壳核和硬脑膜窦中容易出现错误分割。错误分割的原因是壳核前后部分的信号强度差异，以及硬脑膜窦和皮层的信号强度相似。质子密度加权图像在壳核中具有较低的信号强度变异，以及硬脑膜窦和皮层的信号强度不同。然后，与单一对比（T1加权）分割相比，使用质子密度加权图像的多重对比分割在硬脑膜窦和皮层中的错误分割较低。

图4 在左半球膨胀的皮质表面上显示的髓鞘图（上）和分区（下）的示例图像。在髓鞘图和分区中都可以直观地发现受试者A和受试者B之间的个体差异。B_2显示了对受试者B重新分析的结果。在虚线圆圈内的分区中，B和B_2的结果之间的轻微差异可以直观地发现，但在髓鞘图中未发现差异。

图5 在（a）合成（T1和质子密度加权）分割以及（b）单一对比（T1加权）分割中分割的灰质图像的代表性图像。（c）是T1加权图像，（d）是质子密度加权图像。

红色和蓝色箭头显示了单一对比分割中的错误分割。

结论

      基于我们的回顾，我们建议使用基于体素的形态学测量（VBM，灰质体积）和基于表面的形态学测量（SBM，皮质体积、面积和厚度）可以帮助研究人员和临床医生更好地理解大脑的神经生物学过程。此外，即使在某些疾病（如甲基卡西酮滥用、帕金森病和自闭症）中SBM显示出更优的检测能力，VBM也可以贡献于检测皮质形态变化中的群体差异。另外，VBM在其他疾病（如重性抑郁症、精神分裂症和年龄相关性黄斑变性）中具有更优的大脑形态变化检测能力。也就是说，VBM和SBM可以作为互补方法用于检测皮质的形态变化。因此，使用VBM和SBM有潜力提高检测皮质形态变化的准确性。最后，我们描述了两种新方法，多模态分区和合成分割，这些方法可能为大脑形态测量开辟新视野。最近关于这些方法的报告提供了估计皮质形态学的新知识。

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