三、非编码体细胞突变肿瘤基因组学 -- 突变暗物质（Analyses of non-coding somatic drivers in 2,658 cancer whole genomes）

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一、非编码（指的是非蛋白编码）点突变概况

a. 常见的点突变基因及突变位点

CNS-GBM为例
TERT基因（5号染色体，起始位置1295228，20个样本），至突变因素 不明（other）> 紫外线（UV）> 年龄 > 胞嘧啶脱氨酶（APOBEC）
TP53基因（17号染色体，起始位置7577120，1个样本），至突变因素 年龄 > 不明（other）
TERT基因（5号染色体，起始位置1295250，6个样本），至突变因素 紫外线（UV）> 不明（other）> 年龄 > 胞嘧啶脱氨酶（APOBEC）
TP53基因（17号染色体，起始位置7577538，2个样本），至突变因素 年龄 > 不明（other）
IDH1基因（2号染色体，起始位置209113112，3个样本），至突变因素 年龄 > 不明（other）

b. 非编码点突变基因及突变位点

CNS-GBM，TERT蛋白编码区点突变
卵巢腺癌，POLR3E蛋白编码区点突变，RP11-440L14.1长链非编码RNA(lncRNA)启动子点突变+少量结构突变

二、新发现的非编码区突变

a. TOB1基因3’非编码区（非翻译区，Untranslated Regions，UTR）点突变及结构突变

b.TP53基因5’UTP区结构突变（多）及点突变

c. ALB，NEAT1，MALAT1等基因突变概况（未包含AID相关肿瘤）

d. e. 上述基因3’UTP区结构突变较为常见；插入缺失基因长度大多在2-5 bp；

f. 下游1-kb区，3’UTP，内含子（Introns），外显子（Exons），5’UTP 及上游1-kb区点突变（SNV）及结构突变（Indel）发生率

三、反复断点及反复并置区

a. CNS-GBM CDKN2A基因出现反复断点

b.根据基因重排分散分数及平均复制时间将突变基因分类

紫色，基因融合为主
体细胞拷贝数变异（SCNA）为主，包括：红色，基因扩增；蓝色，基因缺失；黑色，拷贝数无变化
绿色，基因碎裂

c. d. e. 乳腺癌及卵巢癌突变情况，其中无基因结构突变（SV-）的占多数，但其基因表达数明显升高（过表达）

f. 30个主要的存在反复断点及反复并置区（SRJ）基因

CNS-GBM 涉及EGFR基因

g. 与基因过表达相关，存在反复断点及反复并置区的突变基因，部分记录于体细胞突变目录（COSMIC，紫色），部分未记录于（COSMIC，新发现）

小部分基因（灰色）与基因过表达相关，但不存在反复断点及反复并置区

h. i. 黑色素瘤TERT基因启动子突变情况

四、统计效能

a. b. 方框中数字为，未发现突变的患者数，蓝色到红色，效能变差

CNS-GBM（黄色）统计效能约80%以下，而胰腺癌（蓝色）效能最高（95%以上）

c. 由于基因反复并置（SRJ）发生率低，低发生区效能好于高发生区（以SRJ 12%为界）

d. cis调节、编码区突变突变数，蛋白质编码区（CDS）> 3’UTP > 启动子 > 5’UTP

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附图一、肿瘤类型及突变位点