论文阅读：scTPC: a novel semi-supervised deep clustering model for scRNA-seq data

引用：Yushan Qiu, Lingfei Yang, Hao Jiang, Quan Zou, scTPC: a novel semi-supervised deep clustering model for scRNA-seq data, Bioinformatics, 2024;, btae293, scTPC: a novel semi-supervised deep clustering model for scRNA-seq data | Bioinformatics | Oxford Academic

论文：scTPC: a novel semi-supervised deep clustering model for scRNA-seq data | Bioinformatics | Oxford Academic (oup.com)

代码：

LF-Yang/Code (github.com)

---

动机

单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的不断进步使研究人员能够进一步探索细胞异质性、轨迹推断、稀有细胞类型鉴定和神经病学的研究。准确的scRNA-seq数据聚类在单细胞测序数据分析中至关重要。然而，数据中的高维性、稀疏性和“假”零值的存在可能会给聚类带来挑战。此外，目前的无监督聚类算法尚未有效地利用先验生物学知识，使细胞聚类更具挑战性。

本研究基于深度学习的集成了三元组约束、成对约束和交叉熵约束的半监督聚类模型scTPC。具体来说，该模型首先基于零膨胀负二项分布（ZINB）预训练去噪自动编码器。然后，使用从部分标记细胞生成的三元组约束和成对约束，在学习的潜在特征空间中执行深度聚类。最后，针对不平衡的细胞类型数据集，引入加权交叉熵损失来优化模型。

模型

基于ZINB的去噪自动编码器

与论文阅读：scBGEDA: deep single-cell clustering analysis via a dual denoising autoencoder-CSDN博客

类似：

 深度聚类

与直接应用Kmeans不同，作者采用weighted K-means 方法，目标如下：

这里 zi 表示第 i 个样本的潜在表示，φj 表示第 j 个簇中心。同时，ωij 表示属于第 j 个簇的样品 i 的权重。与 scziDesk （Chen et al. 2020） 类似，作者采用高斯核函数来测量 ω（Vlasblom 和 Wodak 2009）。

另采用与DEC相同的损失：

因此，深度聚类的损失为：

三重约束

为了获得增强的聚类结果，在图像处理领域引入了三重约束，允许更精确地区分细节（Schroff 等人，2015 年）。三重约束背后的基本原理是学习一个结构良好的嵌入空间，其中相似的样本彼此接近，有助于确定它们是否属于同一类别。单细胞聚类的目标是将具有相似表达模式的细胞组合在一起，有效地区分不同类别的细胞。有鉴于此，三重约束的概念与单细胞聚类的目标非常吻合，单细胞聚类涉及确定两个样本是否属于同一类别。因此，模型中自然地应用了三重约束。该模型是通过学习三元组来训练的，这些三元组将同一类的实例与不同类的实例区分开来。具体来说，三元组构建涉及从标记的细胞数据集中随机采样，该数据集可以是已知的标记细胞数据集，也可以是使用 Garnett （Pliner et al. 2019） 评分技术生成的数据集。三元组包括一个锚定细胞、一个正细胞和一个负细胞。锚细胞和正细胞属于同一细胞类型，而负细胞属于不同的细胞类型。三重约束的目标是最小化锚定细胞和正细胞之间的距离，同时最大化锚细胞和负细胞之间的距离。因此，模型的目标是最小化类内距离并最大化类间距离。

在这里，α 用作区间参数，进一步强调了锚-正对和锚-负对之间的区别。集合 T 表示数据集中所有可行的三元组。在整个深度聚类过程中，可以推导聚类向量，锚单元和正单元之间的距离定义如下：

成对约束

深度聚类层包含用于指导数据聚类过程的标签信息。然而，仅在聚类水平上提供的指导忽略了细胞之间的成对约束（Chen 等人，2021 年）。通常，定义了两种类型的约束：必须链接和不能链接（Basu 等人，2008 年）。Must-link 约束事先表示两个元属于同一类型，而 Cannot-link 约束事先表示两个相应的元属于不同的类型。成对的 Must-link 和 Cannot-link 约束通常用于半监督算法来引导聚类过程（van Engelen 和 Hoos 2020）。因此，在基于标记数据集进行聚类时，合并这些成对约束是有利的。最初，判别概率向量 p 用于计算相似性矩阵 S，可以使用以下表达式计算：

通过利用标签信息，可以构建标签矩阵Y，该矩阵根据提供的数据描述Must-link和Cannot-link约束对。具体而言，Y 可以定义如下：

模型希望确保具有相同类别的样本彼此靠近，而具有不同标记的样本彼此保持距离。因此，成对约束损失的表述如下：

平衡数据集

考虑到数据集中不同类别的样本分布不平衡，其中某些类别具有大量样本，而其他类别的样本数量明显较少，因此解决模型中产生的偏差至关重要。这种偏差通常会导致预测性能不佳，特别是对于样本有限的类别。这些类别更有可能被错误地分配给包含大量样本的类（Kim 等人，2021 年）。为了缓解这个问题，引入了加权交叉熵损失，从而促进了额外的模型优化。

.为了确保模型在训练期间更加强调有限的样本类别，作者为它们分配了更高的权重。这种刻意的加权有利于提高聚类结果的准确性。

模型训练策略

模型总损失设计如下：

实验

实验数据

模拟数据

真实数据

实验结果

---

这篇文章与之前的大多数文章不同之处在与采用半监督的方式，利用三种约束，为聚类提供更多的先验信息。

采用半监督的方式，利用少量的标签信息或者成对约束信息，对于细胞聚类效果的提升会有较大的帮助，可以是未来的研究方向之一。