超级计算机“看”新冠疫情，进一步观察缓激肽假说

最新推荐文章于 2024-07-12 15:56:08 发布

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今年夏天早些时候，田纳西州橡树岭国家实验室（Oak Ridge National Lab）的Summit超级计算机开始处理17000个基因样本中的40000多个基因的数据，以更好地了解今年疫情。Summit是世界上运算速度第二快的计算机，尽管如此，分析25亿个基因组合的过程仍然需要一个多星期。

峰会结束后，研究人员分析了结果。用橡树岭计算机系统生物学首席研究员和首席科学家丹尼尔·雅各布森博士的话来说，这是一个“尤里卡时刻”。

电脑揭示了疫情如何影响身体的新理论：缓激肽假说。这一假设提供了一种模型，可以解释疫情的许多方面，包括其一些最奇怪的症状。它还推荐了10多种可能的治疗方法，其中许多已经得到了FDA的批准。七月初，雅各布森的研究小组在《生活》杂志上发表了他们的研究结果。

根据该小组的发现，新冠病毒感染通常开始于病毒通过鼻腔中的ACE2受体进入人体时（已知病毒针对的受体在鼻腔中大量存在）。然后病毒进入体内，进入ACE2也存在的其他部位的细胞：肠道、肾脏和心脏。这至少可能解释了部分疾病的心脏和胃肠道症状。

一旦新冠病毒在人体内生根，事情就变得非常有趣了。Jacobson的小组表示，Summit分析的数据显示，Covid-19不满足于简单地感染已经表达了大量ACE2受体的细胞。相反，它会主动劫持人体自身系统，诱使它在ACE2受体通常低或中水平表达的地方（包括肺部）上调ACE2受体。

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从这个意义上说，新冠病毒就像窃贼从二楼未锁的窗户溜进你家，开始洗劫你的房子。一旦进入，他们不仅是拿走你的东西——他们还会打开你所有的门窗，这样他们的同伙就可以冲进去更有效地进行抢劫。

肾素-血管紧张素系统（RAS）控制着循环系统的许多方面，包括身体中一种叫做缓激肽的化学物质的水平，它通常有助于调节血压。根据该小组的分析，当病毒调整RAS时，会导致身体调节缓激肽的机制失控。缓激肽受体被重新敏感，身体也停止有效地分解缓激肽。ACE通常会降解缓激肽，但当病毒下调它时，它就不能有效地做到这一点。

研究人员说，最终的结果是释放出一股缓激肽风暴——在体内大量失控的缓激肽集结。根据缓激肽假说，正是这场风暴最终导致了新冠病毒肺炎的许多致命影响。

雅各布森的团队在他们的论文中说，“新冠病毒肺炎的病理可能是缓激肽风暴的结果，而不是细胞因子风暴的结果。”之前在新冠病毒肺炎患者中发现了细胞因子风暴，但“两者可能错综复杂地联系在一起。”此前，其他论文已经确认缓激肽风暴可能是导致新冠病毒肺炎发病的原因之一。

当缓激肽在体内积累时，它会显著增加血管通透性。简而言之，它会使你的血管渗漏。这与最近的临床数据一致，这些数据越来越多地认为新冠病毒肺炎主要是一种血管疾病，而不是呼吸疾病。

但它仍对肺部产生巨大影响。研究人员说，当血管由于缓激肽风暴而开始泄漏时，肺部就会充满液体。雅各布森的研究小组发现，免疫细胞也会渗漏到肺部，导致炎症。这就解释了许多奇怪症状的共同点。

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新冠病毒还有另一个特别阴险的诡计。研究小组的数据显示，通过另一种途径，它增加了肺部透明质酸(HLA)的生成。HLA经常被用于肥皂和洗液中，它能吸收超过自身重量1000倍的液体。当它与渗进肺部的液体结合时，后果是灾难性的：它会形成水凝胶，会充满一些病人的肺部。据雅各布森说，这种情况一旦发生，就像试图通过果冻呼吸一样。

这可能解释了为什么呼吸机在治疗晚期新冠病毒肺炎方面的效果不如医生根据对其他病毒的经验所预期的那样有效。雅各布森说：“到了一定程度，无论你泵进多少氧气，这都无关紧要，因为肺泡充满了这种水凝胶。”肺部就像一个水球，病人即使在完全呼吸支持下也可能窒息。

缓激肽假说也延伸到了新冠病毒肺炎对心脏的影响。每五名住院的新冠病毒肺炎患者中就有一名心脏受损，即使他们以前从未有过心脏问题。部分原因可能是病毒通过ACE2受体直接感染心脏。但是RAS还控制着心脏收缩和血压。研究人员说，缓激肽风暴可能导致心律失常和低血压，这在新冠病毒肺炎患者中常见。

缓激肽假说也解释了新冠病毒肺炎的神经影响，这是该病最令人惊讶和最令人担忧的一些因素。这些症状(包括头晕、癫痫、谵妄和中风)在住院的新冠病毒肺炎患者中出现的比例高达一半。据雅各布森和他的团队说，在法国进行的核磁共振研究显示，许多患者的大脑中有血管渗漏的证据。

舒缓激肽——特别是高剂量时——也会导致血脑屏障的破坏。在正常情况下，这个屏障在你的大脑和循环系统的其他部分之间起着过滤器的作用。它让大脑运转所需的营养物质和小分子进入，同时将毒素和病原体排除在外，并严格控制大脑的内部环境。

如果缓激肽风暴导致血脑屏障被破坏，有害细胞和化合物可能会进入大脑，导致炎症、潜在的脑损伤以及新冠病毒肺炎患者所经历的许多神经症状。

雅各布森告诉我，“新冠病毒肺炎患者的许多神经系统症状可能是由于过量的缓激肽，这是一个合理的假设。据报道，缓激肽确实有可能增加血脑屏障的通透性。此外，类似的神经症状也在其他疾病中被观察到，这些疾病是由过量的缓激肽引起的。”

缓激肽水平升高也可能是其他常见新冠病毒肺炎症状的原因。血管紧张素转换酶抑制剂——用于治疗高血压的一类药物——对RAS系统的影响与新冠病毒肺炎类似，即增加缓激肽水平。事实上，雅各布森和他的团队在他们的论文中指出，“这种病毒在药理学上扮演着ACE抑制剂的角色”——几乎直接反映了这些药物的作用。

新冠病毒肺炎就像一种天然的血管紧张素转换酶抑制剂一样，可能会引起与高血压患者服用降压药时相同的效果。

众所周知，ACE抑制剂会导致干咳和疲劳，这是新冠病毒肺炎的两种典型症状。此外，它们还可能提高血液钾水平，这一点在患者身上也可以观察到。研究人员说，ACE抑制剂的副作用和新冠病毒肺炎症状之间的相似性强化了缓激肽假说。

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ACE抑制剂也会导致味觉和嗅觉的丧失。不过，雅各布森强调，这种症状更有可能是由于病毒“影响了周围的嗅觉神经细胞”，而不是缓激肽的直接影响。

尽管缓激肽假说仍是一个新兴的理论，它还是解释了新冠病毒肺炎其他一些看似奇怪的症状。雅各布森和他的团队推测，由慢激肽风暴引起的血管渗漏可能是导致“新冠病毒脚趾”的原因。新冠病毒脚趾是指一些患者出现的脚趾肿胀和瘀伤。缓激肽还会扰乱甲状腺，导致最近在一些患者身上观察到的甲状腺症状。

缓激肽假说也可以解释该病传播的一些更广泛的人口统计学模式。研究人员注意到RAS系统的某些方面是有性连接的，与位于X染色体上的几个受体的蛋白质有关(比如一个叫做TMSB4X的)。这意味着“女性体内这种蛋白质的含量将是男性的两倍”，研究人员的数据证实了这一结果。

雅各布森的研究小组在他们的论文中得出结论，这可以解释新冠病毒肺炎导致的女性死亡率较低的原因，RAS基因的一个突变可能会给女性提供额外的保护来对抗这种疾病。

据同行评议该小组论文的科学家Frank van de Veerdonk、Jos WM van der Meer和Roger Little说，缓激肽假说提供了一个有助于更好地理解新冠病毒肺炎的模型，并为现有的文献增加了新鲜感。它几乎可以预测疾病的所有症状，甚至包括那些一开始是随机出现的症状，并进一步为这种疾病提供新的治疗方法。

正如雅各布森和他的团队所指出的，一些药物针对RAS的各个方面，并且已经获得FDA的批准用于治疗其他病症。它们也可以应用于新冠病毒肺炎的治疗。一些药物，如达那唑、斯坦诺洛尔和ecallantide，可以减少缓激肽的产生，并有可能阻止一场致命的缓激肽风暴。其他的，比如icatibant，可以减少缓激肽的信号，一旦缓激肽已经在体内，就会减弱其作用。

有趣的是，雅各布森的研究小组还认为维生素D可能是一种有用的新冠病毒肺炎药物。维生素参与RAS系统，并可能通过降低另一种化合物REN的水平而被证明是有用的。同样，这可以阻止潜在的致命的缓激肽风暴的形成。

研究人员指出，已经证明维生素D有助于患者。这种维生素在柜台上就可以买到，大约20%的人缺乏这种维生素。如果维生素确实能有效降低缓激肽风暴的严重程度，那么它可能是一种简单、相对安全的方法来降低病毒的严重程度。