CAR-T疗法新突破

近来，研究者发现精心设计的免疫细胞不仅能识别癌细胞，而且能逃避肿瘤防御攻击系统。相关的两项研究发表在Science上，这些研究建立在嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法成功的基础之上，利用基因改造的T细胞寻找肿瘤并标记从而进行破坏。这种治疗方法有着长期缓解的潜力，但并不是对每个人都会成功，迄今为止，只对少数肿瘤有效。

CAR-T细胞（橙色）攻击癌症细胞（绿色）

为加强CAR-T细胞疗法，研究者们改造细胞使其包含开关，可以控制细胞的活动时间和位置，被攻击的细胞产生刺激T细胞的蛋白，从而抵御肿瘤释放的免疫抑制信号。

设计免疫细胞

T细胞通常在体内巡逻，寻找细胞表面显示的外来蛋白质。这些细胞可能是被病毒感染的细胞，也可能是产生异常癌症相关蛋白质的肿瘤细胞。一类被称为杀手T细胞的T细胞可以摧毁异常细胞。

CAR-T细胞疗法包括改造从癌症病人得到的T细胞产生嵌合抗原受体，这种蛋白可以识别肿瘤细胞表面的蛋白。

CAR-T细胞疗法修饰T细胞-攻击脑瘤细胞，识别特异性蛋白

这种方法已经被批准用于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。但是研究人员一直在寻找方法使得这种疗法更安全和更有效以及适用更多疾病。

在其中一项新研究中，马萨诸塞州波士顿大学的合成生物学家Ahmad Khalil和他的同事们将11个DNA序列的复杂系统连接到CAR-T细胞中，由此产生的基因回路可以使用已经被批准的药物来开启和关闭，这使得研究人员可以控制被攻击的T细胞何时何地活跃，以及控制它们产生名为IL-2的蛋白质，从而刺激免疫反应。

高度突变的癌症对免疫疗法反应更好

在另一项研究中，由加利福尼亚大学的合成生物学家Wendell Lim领导的研究者们编程CAR-T细胞，使得它们只有在遇到癌细胞时才会产生IL-2。他们发现当IL-2的产生途径与用于识别癌细胞的途径分离时，它在对抗胰腺癌小鼠的肿瘤时最为有效。

扎实推进

Schietinger说，这两项研究对于靶向实体瘤的CAR-T疗法都特别有用。实体肿瘤对CAR-T疗法提出了巨大的挑战，因为T细胞很难浸润肿瘤，一旦到达那里，就会被癌细胞的抑制免疫反应信号所破坏。而这些经过改造的T细胞能克服这些障碍，它们找到进入的途径，一旦进入，就能在合适的空间和时间获得信号，从而真正有效地杀死癌细胞。

宾夕法尼亚州费城儿童医院的癌症免疫学家Evan Weber发现开关T细胞的能力也帮助减少一种T细胞耗竭的现象，也就是降低T细胞在长时间的刺激之后变得不活跃的状态。一些研究发现，给T细胞一个“休息期”可以减少T细胞的衰竭，提高它们对抗肿瘤的整体有效性。

Lim计划进一步开发该系统进行临床试验，并对其进行调整，以探索产生其他分子的影响，如IL-2，刺激免疫细胞。Weber说，越来越多的人认识到，这种被称为细胞因子的分子可能是CAR-T疗法成功的关键，我们需要更聪明的方法来利用它们，而不是一直打开一个受体或不断地分泌细胞因子。

Khalil希望他们系统可以用于其他类型的细胞，包括巨噬细胞，因为巨噬细胞在穿透实体肿瘤方面比T细胞更好。他们在设计基因回路时考虑了适应性，便于癌症免疫疗法、基因治疗或者干细胞生物学方面的研究者们根据自己的需求进行调整。

参考

1. doi: Cancer treatments boosted by immune-cell hacking
2. Li, H.-S. et al. Science 378, eade0156 (2022).
3. Allen, G. M. et al. Science 378, eaba1624, 2022.