MCE | 肿瘤微环境在癌症中的作用

在过去数十年中，通过使用免疫疗法、靶向疗法和联合方案，癌症治疗领域取得了很大的进步。但这些治疗方案中的绝大多数最终都无法治愈患者，甚至对治疗有显著初始反应的肿瘤也经常复发为耐药恶性肿瘤。另一方面，越来越多的证据表明，肿瘤微环境 (TME) 在肿瘤进展中发挥关键作用，如局部耐药、免疫逃逸和癌症转移。

 

肿瘤微环境

肿瘤细胞所在的细胞环境称为肿瘤微环境 (下称微环境)，由一个复杂的网络组成，包括多种类型的基质细胞 (成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞)、免疫细胞 (T 和  B 淋巴细胞等) 和细胞外成分 (细胞因子、生长因子、激素、细胞外基质 ECM 等)，它们围绕着肿瘤细胞并由血管系统滋养。
肿瘤细胞和微环境之间的通讯机制很复杂，主体分为：1) 特定癌细胞与另一个细胞或细胞与 ECM 之间的依赖接触性机制；2) 可溶性分子 (生长因子、趋化因子、细胞因子以及亚细胞结构，包括微囊泡和外泌体) 的非依赖接触机制。这些相互作用通过近分泌和旁分泌机制、恶性细胞和非恶性基质细胞中的信号通路激活，在癌症的进展过程中发挥重要作用，如诱导增殖和抑制细胞凋亡、诱导血管生成和避免缺氧、抑制免疫系统以及远处转移等。因此，靶向肿瘤微环境是一种预防转移、克服获得性耐药和提高治疗效果的具有广阔前景的策略。
 

图 1. 肿瘤微环境的主要成分

靶向肿瘤血管生成

肿瘤的血管形成是一个复杂的过程，它受到恶性细胞和非恶性细胞通过自分泌和旁分泌信号通路产生的促血管生成因子和抗血管生成因子的严格调控。血管内皮生长因子 (VEGF/VEGF-A) 是参与内皮细胞 (EC) 激活的主要促血管生成因子，但许多其他生长因子也具有促血管生成作用，例如成纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和表皮生长因子 (EGF)。此外，研究还表明，mTOR 通路和血管生成调节之间也有紧密联系。

 

靶向免疫系统

在免疫细胞的组成方面，肿瘤微环境在不同类型的癌症中显示出很大的多样性。虽然一些肿瘤几乎没有炎症信号，但其他肿瘤则显示出大量的免疫细胞在外周或浸润在肿瘤内。肿瘤细胞周围环境的特点是炎症介质的慢性过表达，免疫系统难以识别异常细胞并清除它们，即免疫细胞对肿瘤细胞无反应。考虑到免疫系统在肿瘤中的作用，可以通过 1) 抑制巨噬细胞募集和分化；2) 靶向慢性炎症 (包括被激活的炎症信号通路)；3) 激活免疫系统的抗肿瘤活性应对肿瘤进展。

■ 抑制巨噬细胞募集和分化

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是微环境中最丰富的先天免疫细胞，为了响应微环境的变化，巨噬细胞可以极化为两种类型：M1 和 M2。M1 型巨噬细胞释放促炎细胞因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-12，增强 T 细胞功能，并参与抗肿瘤免疫，而 M2-型巨噬细胞释放抗炎细胞因子，如 IL-10、TGF-β 和精氨酸酶，抑制 T 细胞功能，参与促肿瘤生长。相比之下，TAM 通常表现出 M2 样表型。目前正在努力开发靶向 M2 细胞或将 M2 重新编程为 M1 细胞的治疗方法。CSF-1 是巨噬细胞的主要调节因子，在肿瘤中的含量往往很高，是癌症患者预后不良的指标。如 CSF-1R 激酶抑制剂 BLZ945 通过减少 M2 巨噬细胞极化阻止肿瘤进展并改善多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 小鼠的存活率。

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