基于药效团模型对TGFβR1拮抗剂的筛选研究

摘要：本文主要研究TGFβR1的新型拮抗剂。通过DS中的药效团的方法，结合基于配体产生药效团模型和基于受体-配体复合物产生药效团模型的方法，生产了两个药效团模型A02和B10，通过这两个药效团模型对DruglikeDiverse, MiniMaybridge和ZINC Drug-Like databases进行筛选，得出了4个候选分子，又通过DS中的ADMET预测以及Lipinski’s rules对这4个分子进行分析，最终得出YXY01-03可以作为新的TGFβR1的潜在拮抗剂。

药效团模型（Pharmacophore）：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究。

基于药效团模型对TGFβR1拮抗剂的筛选研究 

ref：Molecules 2018, 23, 2824；IF=3.098

链接：doi:10.3390/molecules23112824

转化生长因子-β（TGF-β）信号通路在成熟有机体和发育中的胚胎中都参与了许多细胞过程，这些过程包括细胞生长，细胞分化，细胞凋亡，细胞动态平衡等其它细胞功能。TGFβ通路在肿瘤发展中起到非常重要的作用，当TGFβ与TGFβR2结合后会启动TGFβR1的信号通路使Smad2/Smad3磷酸化，阻止Smad2/Smad3的磷酸化可以阻止TGFβ信号传导细胞核，因此研究新的TGFβR1拮抗剂对于治疗骨髓增生异常综合征、原发性肝细胞癌、神经胶质瘤、转移性胰腺癌,和其他恶性肿瘤起到非常重要的作用。本文主要研究TGFβR1的新型拮抗剂。通过DS中的药效团的方法，结合基于配体产生药效团模型和基于受体-配体复合物产生药效团模型的方法，生产了两个药效团模型A02和B10，通过这两个药效团模型对DruglikeDiverse, MiniMaybridge和ZINC Drug-Like databases进行筛选，得出了4个候选分子，又通过DS中的ADMET预测以及Lipinski’s rules对这4个分子进行分析，最终得出YXY01-03可以作为新的TGFβR1的潜在拮抗剂。

 

图一 药效团模型A02；A02与BMS22的匹配结果。

 

图二药效团模型B10与BMS22的匹配情况。

 

图三 通过药效团模型A02,B10筛选出的四个分子。

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