近十年首款！肝病“first-in-class”PPAR激动剂获FDA批准

新药概述：

2024年6月11日，FDA加速批准Ipsen和Genfit的Iqirvo（Elafibranor）上市，用于治疗成人原发性胆汁性胆管炎（PBC）。Elafibranor是近十年首款用于治疗这类肝病的“first-in-class”小分子药物，为患者提供了新的治疗选择。

PBC是一种自身免疫性胆汁淤积肝病，特征是小胆管炎症和纤维化。由于胆管的慢性损伤，导致肝脏清除体内毒素的能力下降，可能引发肝硬化和肝功能衰竭。PPAR激动剂可通过抗炎和抗纤维化作用来减缓疾病的进展。

Elafibranor是PPAR双亚型（α/δ）激动剂，有助于降低胆汁酸生成并减轻纤维化。它与受体结合后，减少炎症因子的产生，减轻PBC炎症。Ⅲ期临床试验积极结果，Elafibranor治疗组51%的患者胆汁淤积缓解，而安慰剂组仅为4%，达到主要终点。在治疗PCB患者78周后，疾病进展仍然得到减缓。Elafibranor安全性良好。

“千面”PPAR靶点：

过氧化物酶体增殖物激活受体PPARs属于核激素受体，调控靶基因表达。PPAR在脂肪酸运输、分解代谢、脂肪生成、产热、炎症反应等方面发挥重要作用，与心血管疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和某些肿瘤细胞的生长密切相关。

PPAR包含α、β/δ和γ三种亚型，它们在不同的组织中表达，并参与体内能量代谢、脂肪酸转运、炎症反应等多种生理过程。PPARα主要在肝脏、心脏、骨骼肌、棕色脂肪组织中表达。PPAR β/δ抑制NF-kB活性，减少促炎细胞因子的产生，调节中枢神经系统的细胞分化、脂质代谢和髓鞘形成等过程。PPARγ在脂肪组织中广泛表达，也在肝脏、骨骼肌、肠道和免疫细胞中表达。

PPAR激动剂：

PPAR是重要的药物筛选靶点，具有调节代谢的关键作用和良好成药性。PPAR激动剂在临床上已获得成功，如贝特类（PPARα激动剂）和噻唑烷二酮类（PPARγ激动剂）是治疗血脂异常、T2DM和预防脑血管疾病的两大主流药物。

PPAR激动剂临床研究的成功，激发更多新型产品研发，如选择性PPARβ/δ激活剂、双PPAR激动剂和泛PPAR激动剂。PPAR的配体结合域（LBD）较大，可容纳不同的配体，因此PPAR激动剂的分子结构差异大，可开发具有不同特异性、效力和治疗效果的药物。PPAR激动剂在多种疾病和并发症中的研究引人瞩目，如肝病、神经退行性疾病、癌症等。

PPAR与肝病：

PPAR在肝脏中高度表达，广泛参与肝脏能量代谢、氧化应激、炎症等多种生理病理活动，与肝脏疾病的进展密切相关。PPAR通过调节FGF21、HIF-1α表达，减少肝脏脂质沉积。在NAFLD模型中，减少PPARα表达导致IL-6、TNF-α等促炎因子分泌增加，加重肝损伤程度。PPARγ通过调控NF-κB、JNK信号通路，降低炎症因子表达，缓解小鼠肝损伤。研究发现促进PPAR表达，减轻NASH引起的肝脏炎性病变。此外，PPAR通过调节胆汁酸改善胆汁淤积肝病。

已有多款PPAR激动剂用于非酒精性脂肪肝炎（NASH）临床试验。泛PPAR激动剂lanifibranor，可激活PPAR的所有亚型（α/γ/δ）。lanifibranor临床Ⅱ期结果显示，在NATIVE研究中，1200mg剂量组肝纤维化不恶化患者比例显著高于安慰剂组。在IRB201800838-A研究中，800mg剂量组患者的肝脂肪含量相比安慰剂组显著下降。

Elafibranor因III期临床未达到预期而终止。2019年6月，PPARδ激动剂Seladelpar因IIb期临床试验未达主要终点而停止。

NASH“折戟”，却在PBC治疗中获得积极结果。

Elafibranor获批主要基于关键性Ⅲ期试验ELATIVE的积极结果。结果显示80mg治疗组生化应答率为51%，而安慰剂组仅为4%。生化应答指标主要包含碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TB），两者是PBC疾病进展的重要预测因素，降低显示胆汁淤积性损伤减轻，肝功能改善。Elafibranor使15%的患者ALP水平正常，而安慰剂组为零。

Seladelpar可减少胆汁酸合成及其在肝细胞淤积。其关键Ⅲ期RESPONSE研究结果显示，治疗组达到生化应答的比例（61.7%）显著高于安慰剂组（20.0%），治疗组ALP水平恢复正常的比例（25%）也显著高于安慰剂组（0%）。持续12个月中度至重度瘙痒患者，在接受Seladelpar治疗六个月后瘙痒症状也有显著改善。目前，FDA已受理该产品的上市申请，并纳入优先审评。

总结来说，PPAR激动剂在肝病治疗领域展现出巨大潜力，尤其是Elafibranor和Seladelpar在PBC治疗中取得的积极进展，为患者带来了新的希望。随着更多临床研究的开展，我们期待PPAR激动剂能够在更广泛的疾病领域发挥治疗作用。

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