非酒精性脂肪性肝炎NASH临床赛道的百米冲刺，谁将成为胜者？

前  言

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种与肥胖、血脂异常、2型糖尿病和代谢综合征密切相关的疾病，可能会发展为肝硬化、终末期肝病甚至肝癌。据美国肝脏基金会统计数据显示，截至2023年8月，美国成年人中有5%的NASH患者（而NAFLD患者高达25%），且FDA尚未批准任何用于NASH临床治疗的药物。由于NASH发病机制复杂，药物研发道路曲折漫长，主要集中FASN、THR-β、NR1H4/FXR、GLP-1R、PPARA、FGF19、FGF21、ACLY等靶点。  

01 NASH基本概念

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确损肝因素外，肝细胞内脂肪过度沉积或代谢紊乱引起的慢性肝病，包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化及肝硬化。2022年9月，柳叶刀子刊发表的一项针对全球NAFLD流行病学系统性回顾和荟萃分析显示，全球成人NAFLD患病率约为32.4%。换句话说，全球平均每3个人中就有1人罹患NAFLD。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是以脂肪在肝脏的过度积累和炎症为特征，可由多种因素导致。大约有15%-25%的NAFLD患者会发展为NASH。NASH一旦发展为晚期，就会引起肝细胞增殖丧失及再生能力下降，进而引发炎症和肝纤维化，并最终可能导致肝硬化、肝功能衰竭，甚至发展为肝癌。 

02 NASH治疗靶点研究

对NASH生理和病理机制进行全面的研究，寻找潜在的治疗靶点和生物标志物，对开发有效的干预措施和治疗方案具有重要意义。目前研究表明，FASN、THR-β、NR1H4/FXR、GLP-1R、PPARA、FGF19、FGF21、ACLY等靶点的在体内的失衡与NASH紧密相关。

根据Evaluate Pharm和Frost & Sullivan的评估，到2025年全球NASH药物市场预计将达到350-400亿美元。Madrigal公司的THR-β激动剂（Resmetirom）治疗NASH的III期临床达到主要终点和关键次要终点，可能会成为首款获FDA批准上市的NASH药物。Akero公布的FGF21类似物（Efruxifermin）结果显示，在IIb期临床试验中可改善41％受试者肝纤维化程度，刷新了NASH新药有效性数据。还有今年在减肥领域大火的Retatrutide（GIP/GLP-1/GCG三受体激动剂）在NASH方面的II期临床数据让人感到惊讶，在98名NAFLD患者中肝脏脂肪显著减少，且NASH相关生物标志物显著改善。

NASH相关治疗靶点与在研药物
靶点	作用机制	在研药物	药理机制
FASN	失调导致脂肪变性，影响脂代谢，是NASH发生病变的一个重要标志	FASN抑制剂	减少肝脏脂肪积累并减轻炎症
THR-β	信号传导失调破坏代谢平衡，导致脂肪积累和发生炎症	THR-β激动剂（Resmetirom）	调控代谢稳态并改善脂肪变性
NR1H4/FXR	失调导致胆汁酸介导的肝损伤及炎症反应	NR1H4/FXR激动剂（Tropifexor、Nidufexor）	调节胆汁酸代谢和炎症反应
GLP-1R	功能障碍可能导致胰岛素抗性及脂肪变性	GLP-1R激动剂（Semaglutide、Liraglutide）	提高胰岛素敏感性和减少肝脏脂肪变性
PPARA	信号传导改变导致脂肪代谢受损和加剧炎症	PPARA激动剂	改善脂质代谢和炎症
FGF19、FGF21	参与NASH病变肝胆汁酸调节和能量代谢	FGF19类似物（Aldafermin）、FGF21类似物（Efruxifermin）、FGF21受体激动剂（Pegbelfermin）	减少脂肪变性和改善肝酶活性
ACLY	促进脂肪积累	ACLY抑制剂（Bempedoic）	预防脂肪肝变性

来源：参考文献1-15

03 NASH靶点在研究中的应用

重组靶点蛋白已用于NASH及其他疾病的药物发现和开发研究。Guo团队利用重组人GLP-1受体蛋白（货号：13944-H02H，义翘神州）发现并表征了一种新型GLP-1类似物Ecnoglutide。Qiao团队使用FGF19重组蛋白（货号：12226-HNAE，义翘神州）处理HepG2细胞，证实FGFR4介导FRS2α-ERK通路，为靶向FGFR4治疗肝细胞癌提供理论证据。Hu团队利用FGF19重组蛋白（义翘神州）进行细胞增殖和侵袭实验，发现在晚期浆液性卵巢癌中，发现FGF19-FGFR4信号通路可促进卵巢癌增殖和侵袭。[a1] Lee团队将人FGF21重组蛋白（义翘神州）注射到高血糖小鼠模型，发现FOXO1抑制剂和FGF21联合治疗可提高胰岛素敏感性。

用于表面等离子体共振SPR检测  

结果显示GLP-1肽类似物（M2和M4）与人GLP-1R重组蛋白（货号：13944-H02H，义翘神州）的结合亲和力比GLP-1R激动剂（Semaglutide）的高10-30倍。（doi: 10.1016/j.molmet.2023.101762）

用于免疫印迹WB检测  

利用FGF19重组蛋白（货号：12226-HNAE，义翘神州）或PD（FGFR4抑制剂）处理HepG2细胞，结果发现FGF19提高P-FRS2α、P-ERK、cyclin E和CDK2表达水平，而PD降低这些蛋白的表达，表明PD能阻断FGFR介导的FRS2α-ERK信号通路，影响肝细胞癌的增殖。（doi: 10.1371/journal.pone.0234708）

用于细胞增殖和侵袭检测  

FGF19通过刺激FGFR4促进卵巢癌的进展。（C）rFGF19重组蛋白（购自义翘神州）促进卵巢癌OVCAR3细胞增殖，而FGFR4基因敲除会抑制FGF19诱导的OVCAR3细胞增殖。（D）rFGF19重组蛋白诱导的OVCAR3细胞侵袭需要FGFR4。（doi: 10.3892/or.2015.4212）

用于小鼠模型静脉注射检测  

STZ诱导的糖尿病小鼠模型分别接受空白对照组、Compound 10、FGF21重组蛋白（购自义翘神州）及联合治疗（Compound 10和FGF21），（A）用药1小时后测量自由血糖浓度，（B）11天后通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）测定血糖水平。（doi: 10.1016/j.molmet.2021.101187.）

✦义翘神州NASH靶点明星产品

高纯度：

THR-β Protein, Human, Recombinant (His Tag), HPLC-verified, Cat: 15737-H07E

Purity ≥ 95 % as determined by SDS-PAGE,

≥ 90 % as determined by SEC-HPLC.

GLP-1R Protein, Human, Recombinant (His & AVI Tag), HPLC-verified,Cat: 13944-H49H-B

Purity ≥ 95 % as determined by SDS-PAGE,

≥ 95 % as determined by SEC-HPLC.

更多NASH靶点明星产品
货号	靶点	种属	纯度/标签
11769-H07B	ACLY	Human	＞85%、His
13944-H02H	GLP-1R	Human	＞95%、hFc
30113-H0NASH30113-H0	FASN	Human	＞95%、His
57840-M07E	FASN	Mouse	＞95%、His
53744-M07E	NR1H4	Mouse	＞95%、His
12080-H07E	PPARA	Human	＞90%、His
56956-M07E	PPARA	Mouse	＞90%、His
12226-HNAE	FGF19	Human	＞90%
10911-H07E	FGF21	Human	＞95%、His
50421-M08H	FGF21	Mouse	＞85%、His
10911-HNAE	FGF21	Human	＞95%
5A7643-M08H	FGF21	Hamster	＞95%、His

注：蛋白纯度均为SDS-PAGE检测结果

【参考文献】

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