Cancer Cell综述 | 免疫治疗虽好，但谁能真正受益？| 预测标志物全景

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在过去十年中，**免疫检查点抑制剂（ICIs）**彻底改变了癌症治疗格局，部分患者实现了前所未有的长期缓解，甚至“功能性治愈”。PD-1、PD-L1、CTLA-4 等抗体药物不断获得适应症扩展，开启了“精准免疫治疗”时代。

然而，一个关键问题始终困扰着临床工作者：

谁才能真正从免疫治疗中获益？我们如何在治疗前预测疗效？

带着这一核心问题，2025 年 Cancer Cell 发表了由 Stephen Wang 和 Timothy Chan 撰写的重磅综述文章：

《Navigating established and emerging biomarkers for immune checkpoint inhibitor therapy》

该文系统梳理了免疫治疗中既有与新兴的疗效预测生物标志物，不仅总结临床标准，也深入机制与多组学数据，提供了完整而清晰的标志物地图。

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一、为什么要预测免疫治疗疗效？

尽管免疫治疗疗效显著，但仅有20-40%的患者能够获得持续缓解，部分患者甚至出现加速进展或严重免疫相关副反应。因此，临床上迫切需要：

• 精准筛选受益患者；
• 避免无效治疗及不必要毒副反应；
• 为联合用药和新策略开发提供理论支持。

目前常用的预测指标包括：

• PD-L1 表达
• 肿瘤突变负荷（TMB）
• 微卫星不稳定性（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）

但这些标志物在真实世界中的预测效果远低于理想状态，这正是本文综述深入探讨的问题。

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二、文章思路概览（详细解析）

本文从“我们现在用什么”到“我们未来可以怎么做”，分三大部分逐步推进：

FDA批准的标志物（左上）：PD-L1 表达、TMB、MSI 等；

已研究但尚未批准的肿瘤内在因素（右上）：克隆性突变、neoantigen 质量、HLA LOH 等；

免疫微环境因素（左下）：TILs 密度、TRM/TPEX状态、TAM极化、CAF结构等；

宿主与外源因素（右下）：HLA多样性、微生物组、代谢物、germline eQTL等。

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第一部分：已批准标志物的临床价值与局限

核心问题：

目前有哪些标志物已用于临床？预测效果如何？是否可靠？

内容要点：

• PD-L1 表达评分：

  • TPS（肿瘤细胞PD-L1阳性比例）
  • CPS（肿瘤+免疫细胞阳性比例）
  • 不同癌种/抗体/公司伴随诊断存在巨大差异

• TMB（Tumor Mutation Burden）：

  • 越多突变≠越好，应考虑突变是否具免疫原性
  • 引入 clonal TMB 和 persistent TMB 概念

• MSI/dMMR：

  • 是FDA批准的组织无关标志物
  • 但 MSI+ 并不总是免疫应答强，需结合TMB与免疫活性理解

小结：

临床确实依赖这些标志物
但预测效力有限，无法解释多数患者差异
作者观点：这些是“必要但不充分”的预测信息

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第二部分：机制层面新兴标志物拓展

核心问题：

除了PD-L1、TMB，还有哪些机制性因素影响免疫治疗反应？

内容要点：

• T细胞功能状态：

  • TPEX、TRM、TTEX 表型预测再激活潜力
  • 功能状态比数量更重要

• B细胞与TLS（类淋巴结构）：

  • 与免疫应答正相关，是新的积极预测信号

• TAM/CAF 亚群结构性抑制作用：

  • 如LRRC15+ CAF会限制T细胞渗透

• 转录组/单细胞/表观组学：

  • IFN-γ、TGF-β、WNT、EMT 等 signature
  • 单细胞揭示新亚群（CXCL13+ helper CD4+）
  • 表观重塑可激活病毒模拟通路（STING）

小结：

更加接近机制、具备生物学解释力
多数为观察性发现，缺乏标准验证
作者强调：不能过度解读“亚群”，需因果验证

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第三部分：向整合预测模型迈进（未来方向）

核心问题：

如何整合多模态信息，实现系统化预测？

内容要点：

作者提出未来应构建一个“系统级预测框架”，将以下多维信号纳入考量：

模态	内容示例
肿瘤基因组	TMB, 克隆性, neoantigen质量
微环境	T细胞状态, B细胞, TLS, CAF, TAM
宿主因素	HLA多样性, germline背景
微生物组	肠道菌群, 代谢产物, 分泌因子
临床指标	NLR, 白蛋白, 血液免疫谱, 动态监测

“不是寻找完美的生物标志物，而是构建能真实反映免疫复杂性的多层整合模型。”
Instead of searching for the ‘perfect biomarker’, we should develop a system-level predictive framework to reflect the complexity of immune response.

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三、文章特别指出的研究挑战

作者在文中系统总结了当前免疫预测领域面临的主要挑战：

挑战	内容说明
📍 异质性	PD-L1表达不均、突变亚克隆化
📍 检测不一致	不同平台、抗体、cutoff不统一
📍 样本选择	活检部位、时间点影响巨大
📍 功能缺失	多为相关性数据，缺少机制验证
📍 模型复杂性	多组学整合难、计算需求高

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四、结语：预测不是“选一个”，而是“构建系统”

本篇 Cancer Cell 综述，不仅总结了经典与新兴生物标志物，更重要的是指出了未来免疫预测需要的转变方向：

• 从单一指标 → 多模态整合
• 从静态特征 → 动态状态
• 从分子表达 → 细胞功能+结构位置

这为免疫治疗未来的精准预测和个体化治疗奠定了理论基础，也为科研工作者提供了系统性的研究框架。

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