论文解读：KGNN: Knowledge Graph Neural Network for Drug-Drug Interaction Prediction

一、背景
药物间的相互作用(DDI)是指同时或先后服用两种或两种以上药物时，药物之间所产生的相互作用，而该相互作用可能会导致意想不到的副作用。
总结归纳现有DDI预测方法，大致可分为两大类。一类是分子表示，主要聚焦于药物分子的特征学习。这类方法都基于同样的假设：即具有相似嵌入表示的药物分子将会表现出相似的DDI。
另一类常用的DDI预测方法是基于网络嵌入的方法，通过构建各种与药物有关的生物网络，在这个网络中，将药物看作网络中的节点，通过学习节点的嵌入表示来预测潜在的边，即DDI的关系。构建映射关系网络也有多种方法，比如矩阵分解，把目标关系构建成一个矩阵进行求解；比如随机游走，在图中选择固定的路径进行游走以获取更多的节点特征。这类方法的目标在于预测药物之间的标签边，但它们只关注单一的DDI关系，并没有考虑与药物有关的其他联系。

二、基于知识图谱的图神经网络
下图是基于知识图谱的图神经网络的整体框架，共包括三个模块：（1）DDI提取与KG构建；（2）KGNN层；（3）药物与药物相互作用预测。

（1）DDI提取与KG构建
DDI提取主要使用了DrugBank和KEGG-drug两个数据集。对数据集进行解析以提取药物对，这里的药物对其实是经过FDA认证的DDI。
知识图谱构建，使用Bio2RDF工具构建链接的数据网络，基于传输定义从不同格式的数据源中获取数据，从而创建与RDF数据格式兼容的链接数据。

（2）KGNN层
获得输入以后，需要对实体的邻域进行采样。每一个药物实体的邻域分布情况是不一样的。H参数可以理解为CNN中的感知域，H=1相当于只考虑与当前节点直接相连的邻居节点，H=2表示考虑二阶相连的节点情况，这样能够学习到更多的邻域实体信息，当然H可以取更大值。在这个框架中GNN是一种空间域的方法。在构建的知识图谱中，把和药物节点直接相连的节点定义为Nneigh(e)。因为每个药物节点邻域的分布是不同的，为了计算方便，采用固定大小的邻域范围S(e)。采样完成之后，通过三种聚合方法将实体自身的嵌入表示和邻域信息的嵌入表示聚合起来，最终得到当前实体的嵌入表示。其中，sum聚合方法是一种叠加操作，concat是一种拼接操作，neighbor只考虑邻域的信息，而忽略自身实体嵌入表示。


KGNN框架具有三个独特的技术亮点：
（i）KGNN利用有利于DDI预测的KG中每个实体的拓扑信息。
（ii）KGNN从其本地接受者聚合所有拓扑邻域信息以提取高阶结构和语义关系。 （iii）KGNN采用与（i）和（ii）兼容的图神经网络来预测潜在的DDI。

三、实验结果
Datasets：(1)DrugBank；(2)KEGG-drug
8:1:1的比例将所有批准的DDI作为正样本随机分为训练、验证和测试集，并在所有DDI中随机抽取同等数量作为负样本用于模型训练。

Metrics：ACC、AUPR、AUC-ROC和F1 scores

Baselines： Matrix Factorization(MF)、 Random Walk(RW)、 Neural Network(NN)、 DeepDDI(DL)、 KG-ddi(KG)

在消融实验部分测试了三种聚合方法的性能，发现通过拼接聚合（concat）的方法效果是最好的。同时，这些变体的结果均优于基准对比方法，反映出了KGNN方法的稳定性。
Case Study

（1） Neighborhood size k=16，KGNN可获得最佳性能。这说明如果采样的邻居节点个数太少，邻域所能够包含的信息会不够。
（2） Depth of receptive field H=2时可以学到较多的特征，但模型所有指标的性能都会从H = 3开始降低。
（3） Dimension of embedding检验嵌入维度大小d的影响如设置由8变化为512。结果表明，可通过设置适当的维度大小来提高其学习能力，值过大反而会带来过拟合的情况。

四、总结
在本文中，提出了一种新的模型，称为KGNN（知识图神经网络），用于药物-药物相互作用的预测。
KGNN通过选择性地多次聚集邻域信息，将基于空间的GNN方法扩展到知识图谱，从而能够学习拓扑结构信息和知识图的语义关系，以及药物和相关实体的邻域。 实验结果表明，KGNN优于经典和最新的DDI预测模型。

Paper: https://www.ijcai.org/Proceedings/2020/0380.pdf
Code: https://github.com/jacklin18/KGNN