Nature Medicine：GWAS揭示抑郁症与其他精神疾病风险之间的关联

几乎五分之一的丹麦人在一生中经历过抑郁症。奥尔胡斯大学的一项新研究现在表明，抑郁症的遗传风险与其他精神病诊断的遗传风险增加相关。这项研究于2023年7月18日发表在《Nature Medicine》（IF2022=82.9）杂志上。

研究人员分析了130万人（其中超过37万人患有抑郁症）的基因组序列。这是迄今为止规模最大的抑郁症遗传研究，结果显示，接受医院治疗的抑郁症患者通常更容易患上药物滥用、躁狂症、精神分裂症和焦虑症等疾病，而且可通过遗传分析来预测患上这些精神疾病的风险。

例如，接受医院治疗的抑郁症患者中，如果他们对躁狂症有很高的遗传倾向，患上这种疾病的可能性要比其他人高32倍。

同样，接受医院治疗的抑郁症患者如果对精神分裂症有很高的遗传倾向，患上精神分裂症的可能性要比其他人高14倍。

新的预防和治疗方案

奥尔胡斯大学生物医学系和iPSYCH（综合精神研究国家计划）的Anders Børglum教授领导了该研究，研究结果为未来向高风险人群提供预防措施和早期治疗奠定了基础。

“例如，有针对性的工作可以更频繁地监测抑郁症患者是否会发展为躁狂症、精神分裂症和焦虑症等疾病，特别是对那些在遗传和临床上患这些疾病的抑郁症患者。这将有助于早期诊断和治疗，这对患者是有益的。”

同样，根据Anders Børglum的说法，识别出抑郁症患者中具有高遗传风险患药物滥用的人可以让患者和医生均意识到这个问题，以便采取预防措施防止滥用药物的发展。

研究显示，接受医院治疗的抑郁症患者如果对药物滥用有很高的遗传倾向，患上严重药物滥用问题的风险为21％。这比在遗传上对药物滥用倾向较低的抑郁症患者高出5倍多。与没有接受医院治疗的抑郁症患者相比，患严重药物滥用的风险要高出10倍。没有接受医院治疗的抑郁症患者在同样的时间段内患药物滥用的风险只有2%。

对个体的大脑功能和教育水平的负面影响

该研究发现了许多新的抑郁症遗传风险变异和风险基因。这些基因为相关疾病的发病机制提供了新视角，并指出了新的分子治疗靶点。

“我们发现许多生物系统和细胞类型都会受遗传风险的影响。这些效应几乎在大脑的所有区域都可以观察到，但在其他器官中并不明显。主要发生在大脑的神经细胞——神经元中，”该文章的第一作者、前奥尔胡斯大学生物医学系副教授Thomas Als表示。

“遗传风险可能会影响许多不同类型的神经元。总体来说，遗传风险影响了大脑细胞的发育和通信，” Thomas Als说。

该研究表明，共有11700个遗传风险变异可以解释90%抑郁症的遗传性，这也使得抑郁症成为最复杂和多基因的精神障碍之一。然而，大多数风险基因仍需进一步鉴定。

DEP的GWAS、基因分析和TWAS的曼哈顿图。a、使用反方差加权的固定效应模型进行的主要荟萃分析（371,184例病例和978,703例对照）的曼哈顿图；y轴显示统计显著性，以-z统计的-log10P（双侧名义P值）表示。红色水平线代表全基因组显著关联的阈值（P=5×10^-8）。有关染色体X的数据仅适用于iPSYCH和FinnGen（附图2）。b、来自a的主要荟萃分析的曼哈顿图；y轴显示-z统计的-log10P（双侧名义P值），其中突出显示了来自GCTA-COJO的联合P值。红色水平线代表全基因组显著关联的阈值（P=5×10^-8）。

研究人员发现，几乎所有这11700个抑郁症相关的遗传风险变异也会影响普通人群的教育水平。一些风险变异增加了完成高等教育的可能性，而其他一些降低了这一可能性。然而，总体而言，这些遗传变异会降低一个人完成高等教育的可能性。

“与此相关的是，我们发现抑郁症的遗传风险与人群认知特性的降低具有相关性。尤其影响抽象思维、心理灵活性、注意力以及语言推理，” Anders Børglum解释道。

抑郁症在某种程度上是一种脑发育障碍

抑郁症可以是一种严重且极具破坏性的病症。该研究的结果表明，抑郁症的种子在胚胎阶段就已经开始埋下。

“我们找到了证据，部分遗传风险已经在胚胎阶段影响了脑细胞，而抑郁症在某种程度上是一种神经元发育障碍，” Anders Børglum说。

“这与我们发现抑郁症与自闭症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）等疾病存在显著的遗传重叠相一致。”

抑郁症是一种常见的精神障碍，也是全球致残的主要原因。在这项研究中，我们对一个包括超过130万人（其中371184人患有抑郁症）的六个数据集进行了全基因组关联研究荟萃分析，并鉴定了243个遗传风险位点。总体而言，有64个位点是新发现的，其中包括编码谷氨酸和GABA受体的基因，这些基因是抗抑郁药物的靶点。与功能基因组学数据的交叉分析优先考虑了可能的致病基因，并揭示了产前GABA能（GABAergic）神经元、星形胶质细胞和寡突胶质细胞谱系的新富集。我们发现抑郁症具有高度多基因性，约有11700个变异位点解释了90%的单核苷酸多态性的遗传性，当同时考虑一致和不一致的变异时，>95%的其他精神障碍（焦虑症、精神分裂症、躁狂症和注意力缺陷多动障碍）的风险变异也在影响抑郁症风险，几乎所有抑郁症风险变异都影响了教育程度。此外，抑郁症遗传风险与复杂认知领域的受损相关。我们对遗传和临床的多样性进行了解剖，揭示了抑郁症亚组之间不同的多基因结构，并显示出在抑郁症病例中，具有最高多基因负担的个体复发风险和精神疾病风险显著增加，并且具有显著的性别差异。与多基因负担最低的病例和普通人群相比，风险分别高出5倍和32倍。这些结果深化了我们对抑郁症生物学和疾病进展的理解，并为精确医学治疗提供了重要信息。

参考文献：

http://dx.doi.org/10.1038/s41591-023-02352-1

阅读原文内容：

https://www.sciencedaily.com/releases/2023/08/230829125934.htm

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