ctDNA是目前在临床中应用最广的液体活检标志物。基于血浆ctDNA的分析与传统的组织活检相比有着微创、操作简便、重复性好等众多优点,在肿瘤中的临床应用非常广泛,但目前关于晚期NSCLC患者ctDNA变化与治疗预后相关性的研究甚少。求臻医学特邀武汉大学人民医院肿瘤中心姚颐教授,结合近期发表在Clin Cancer Res杂志上的文章进行解读。
姚颐教授:三代EGFR-TKI 奥希替尼可有效抑制EGFR敏感突变及T790M突变,且对脑转移也具有良好的控制效果,是EGFR突变阳性患者优选的靶向治疗药物。但如何能有效且及时评估靶向治疗的疗效,是目前临床在使用靶向治疗过程中较关注的问题。今天分享的这篇文章,通过分析AURA3和FLAURA两项研究中多个时间点采集的血浆样本,探寻血浆中EGFR突变的清除水平与疗效及生存期的相关性。
AURA3研究是一项III期、随机、开放性研究,评估了奥希替尼及含铂化疗在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者二线治疗中的疗效及安全性。FLAURA研究是一项III期、双盲、随机研究,评估了奥希替尼及一代EGFR-TKI在EGFR突变晚期/转移NSCLC患者一线治疗的疗效及安全性。本研究分析了此两项研究中基线(第1疗程第1天)、治疗后3周(第2疗程第1天)及6周(第3疗程第1天)时血浆样本中的EGFR突变的清除情况。基线可检测到EGFRm(基线阳性),后续检测EGFR突变消失则可定义为“清除”;后续仍可检测到EGFR突变则定义为“未清除”。
研究结果显示,在AURA3研究中,与基线血浆EGFR突变(EGFRm)阳性患者相比,阴性患者的mPFS显著延长(HR=0.48,P<0.0001)。在奥希替尼组中,治疗后3周EGFRm清除和未清除患者的mPFS分别为10.9个月和5.7个月,含铂化疗组对应数据分别为6.2个月和4.2个月。在FLAURA研究中,基线EGFRm阴性患者的mPFS亦优于阳性患者(HR=0.54,P<0.0001)。在奥希替尼组中,治疗后3周EGFRm清除和未清除患者的mPFS分别为19.8个月和10.8个月,厄洛替尼/吉非替尼组对应数据分别为10.8个月和7.0个月。治疗后6周EGFRm清除与否与患者预后相关性的结论同前一致。因此,最早在治疗后3周的血浆EGFR突变清除可预测晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。
综上,基线血浆样本EGFR突变阳性提示患者预后差,治疗早期血浆EGFR突变清除的患者mPFS显著延长。精准靶向治疗依赖于精准检测。基因检测不仅可辅助临床医生在治疗时制定精准治疗决策,还可在治疗后的多次动态监测中预测治疗早期的疗效,发掘耐药机制并指导后续治疗。本文再次证实了液体活检在预测肿瘤治疗早期疗效的价值和优势。
摘要
循环肿瘤DNA (ctDNA)分析可用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子分型。动态监测ctDNA变化或可预测患者预后。本研究为AURA3研究及FLAURA研究的回顾探索性分析。在AURA3研究中,与基线血浆EGFR突变(EGFRm)阳性患者相比,阴性患者的mPFS显著延长(HR=0.48,P<0.0001)。在奥希替尼组中,治疗3周EGFRm清除和未清除患者的mPFS分别为10.9个月和5.7个月,含铂化疗组对应数据分别为6.2个月和4.2个月。在FLAURA研究中,基线EGFRm阴性患者的mPFS亦优于阳性患者(HR=0.54,P<0.0001)。在奥希替尼组中,治疗3周EGFRm清除和未清除患者的mPFS分别为19.8个月和10.8个月,厄洛替尼/吉非替尼组对应数据分别为10.8个月和7.0个月。治疗后6周EGFRm清除与否与患者预后相关性的结论同前一致。因此,最早在治疗3周的血浆EGFR突变清除可预测晚期EGFR突变NSCLC患者的预后。
研究背景
奥希替尼为第三代EGFR-TKI,可有效抑制EGFR敏感突变(ex19del和L858R)及T790M突变,且对神经系统转移具有显著疗效。AURA3研究对比了奥希替尼和含铂双药化疗在一线TKI治疗进展后携带EGFR T790M突变晚期NSCLC患者中的疗效,mPFS分别为10.1个月、4.4个月,风险比(HR)为0.30,P<0.001。FLAURA研究证实了与一代EGFR-TKI(厄洛替尼/吉非替尼)相比,奥希替尼可显著延长EGFR突变阳性(EGFRm)未经治患者的mPFS(18.9个月 vs 10.2个月,HR=0.46,P<0.001)。
精准靶向治疗依赖于精准检测。临床实践中,针对肿瘤组织不可及的患者,基于血浆ctDNA的分子分型成为其有效替代,并且具有微创、简便易行的优势。但目前关于晚期NSCLC患者ctDNA变化与治疗预后的相关性的研究甚少。EGFR-TKI敏感突变是EGFRm NSCLC的克隆驱动突变,是EGFR-TKI治疗过程中理想的ctDNA标志物及整体肿瘤负荷的潜在替代物。研究者分析AURA3和FLAURA两项研究的系列血浆样本,探索血浆中EGFR突变的清除水平与疗效及生存期之间的关联。
研究方法
研究设计
随机、开放标签的III期AURA3研究评估了奥希替尼及含铂化疗在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者二线治疗中的疗效及安全性。III期双盲随机FLAURA研究评估了奥希替尼及一代EGFR-TKI在EGFR突变晚期/转移NSCLC患者一线治疗的疗效及安全性。两项研究的细节参考既往发表文章。
探索性血浆分析
分别抽取基线(第1疗程第1天)、治疗3周(第2疗程第1天)及6周(第3疗程第1天)的血浆样本。通过ddPCR方法进行ctDNA EGFR突变检测(ctDNA的NGS检测作为正交试验的另外一种检测方法,确保检测结果准确性)。基线可检测到EGFRm(基线阳性),后续检测EGFR突变消失则可定义为“清除”;后续仍可检测到EGFR突变则定义为“未清除”。
研究结果
AURA3研究中不同基线EGFRm患者的临床结局
患者基线信息见表1。
表1. 患者基线特征
在基线ctDNA可评估患者中,71%(206例)可在基线检出EGFR突变(EGFRm阳性),29%(85例)患者未检出EGFR突变(EGFRm阴性),奥希替尼组和含铂化疗组基线EGFRm阳性检出率均为71%。基线EGFRm阴性/阳性患者的mPFS分别为12.4个月、6.7个月(HR=0.48,P<0.0001;图1A)。在奥希替尼组(治疗组)中,基线EGFRm阴性/阳性患者的mPFS分别为14.0个月、8.3个月(图1B);对照组中分别为5.8个月、4.2个月(图1B)。
图1. AURA3研究中不同基线ctDNA状态患者的PFS
基线EGFRm阴性/阳性患者的mOS分别为44.9个月和21.6个月(HR=0.40,P<0.0001),单因素分析提示血浆EGFRm及PS评分是PFS及OS的预后因素,EGFR具体突变位点(ex19del vs.L858R)亦为OS的预后因素(表2)。
表2. 关于PFS的单/多因素分析
AURA3研究中不同时间点的血浆EGFRm清除状态患者的临床结局
在治疗组中,分别有42%和44%的患者在治疗3周和6周的EGFRm得到清除(图2A)。对照组在3周和6周的清除率分别为18%、26%(图2A)。基线EGFRm阳性患者中,治疗组与对照组在3周的清除率分别为63%、25%(OR=5.0,P<0.00001);6周的清除率趋势亦然(65% vs 37%,OR=3.2,P=0.0007)。
治疗组基线EGFRm阳性患者中,3周清除/未清除患者的mPFS分别为10.9个月、5.7个月(图2B);6周情况与之相似(分别为10.9个月、4.2个月)(图2C)。对照组基线EGFRm阳性患者中,3周清除/未清除患者的mPFS分别为6.2个月、4.2个月(图2B);6周情况与之相似(分别为6.6个月、4.2个月)(图2C)。
无论治疗3/6周清除率如何,治疗组PFS均较对照组显著延长。治疗组、对照组在3/6周未清除患者的mPFS分别为5.7个月 vs 4.2个月(HR=0.54,P=0.009;图2B)、4.2个月vs 4.2个月(HR=0.61,P=0.05;图2C)。而在3/6周清除患者的mPFS分别为10.9个月vs 6.2个月(HR=0.42,P=0.008;图2B);10.9个月vs 6.6个月(HR=0.43,P=0.002;图2C)。
在3/6周后EGFRm仍呈阳性者中,治疗组ORR均较对照组显著升高(70% vs 42%);清除阴性者ORR亦有升高趋势。
图2. AURA3研究中3/6周不同EGFRm清除状态患者的分析
FLAURA研究中不同基线EGFRm患者的临床结局
患者基线数据见表1。在基线ctDNA可评估患者中,71%(352例)基线EGFRm阳性,29%(147例)患者EGFRm阴性。基线EGFRm阴性/阳性患者的mPFS分别为19.1个月、11.1个月(HR=0.54,P<0.0001;图3A)。治疗组中基线EGFRm阴性/阳性者分别为23.5个月、15.2个月,对照组趋势相似(图3B)。
单因素分析显示血浆EGFRm状态、脑/内脏转移、PS评分及EGFR突变状态为PFS及OS预后因素,疾病分期也是OS预后因素(表2)。
图3. FLAURA研究中不同基线ctDNA状态患者的PFS
FLAURA研究中不同时间点的血浆EGFRm清除状态患者的临床结局
在治疗组中,分别有45%和56%基线EGFRm阳性患者在治疗后3周和6周EGFRm得到清除(图4A),对照组比例相似。在治疗组基线EGFRm阳性患者中,3周清除/未清除患者的mPFS分别为19.8个月、11.3个月(图4B);6周分别为19.8个月、11.1个月(图4C)。对照组3周和6周的mPFS分别为10.8个月vs 7.0个月(图4B)、10.2个月 vs 8.2个月(图4C)。
图4. FLAURA研究中3/6周不同EGFRm清除状态患者的分析
在3周EGFRm未清除患者中,治疗组mPFS较对照组显著延长,但在6周EGFRm未清除患者中,两组差异不明显。在3周和6周EGFRm清除患者中,治疗组mPFS较对照组显著延长(3周:19.8 vs 10.8个月,HR=0.41,P<0.0001;6周:19.8 vs 10.2个月,HR=0.40,P<0.0001)。无论接受何种治疗,基线EGFRm状态、治疗3周和6周EGFRm清除都是PFS强预测因子;无论3/6周清除状态如何,治疗组和对照组之间ORR比例无显著差异。
讨论
基线血浆样本ctDNA阳性提示预后不良,动态监测血浆ctDNA变化可能预测EGFRm患者治疗疗效。基于两项研究的ctDNA分析均提示,基线EGFRm阴性患者的PFS及OS显著优于阳性患者,多因素分析亦提示,在基线特征中,EGFRm阳性是PFS的独立预后因素。基线EGFRm VAF和PFS的相关性分析没有获得预期结果,提示等位基因突变频率不是PFS预测的关键因素,可能与EGFRm VAF受EGFR基因扩增影响有关。
基线血浆EGFRm阳性患者中,早期EGFRm清除者的PFS优于未清除患者,并且可能与治疗线数及方案无关。EGFRm未清除的患者,奥希替尼组的PFS也是优于一代TKI或化疗组,因此EGFRm未清除并不意味着停止奥希替尼治疗,而表明应及时调整治疗手段,采取联合化疗、放疗或临床试验的方法改善患者预后。早期ctDNA动态变化可预测临床疗效。
参考文献:
Early Clearance of Plasma Epidermal Growth Factor Receptor Mutations as a Predictor of Outcome on Osimertinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer; Exploratory Analysis from AURA3 and FLAURA. …… 2023 MAY.