Combining non-invasive transcranial brain stimulation with neuroimaging。。。文献精读

Combining non-invasive transcranial brain stimulation with neuroimaging and electrophysiology: Current approaches and future perspectives

将无创经颅脑刺激与神经影像学和电生理学相结合：当前方法和未来前景
首先，神经影像学和电生理学可以通知后续的 NTBS，提供所需的信息以优化刺激大脑的位置、时间和方式。信息可以在 NTBS 实验之前和期间获得，分别需要连续和并发应用程序。其次，神经影像学和电生理学可以为 NTBS 引起的神经变化提供读数。同样，使用并发或连续应用程序，可以评估刺激后立即“在线”NTBS 效果和“离线”NTBS 效果比诱导可塑性的 NTBS 方案更持久。最后，这两种策略可以结合起来，通过闭环大脑状态依赖 NTBS 来关闭测量和调节大脑活动之间的循环。

Highlight：

结合 NTBS 和功能性大脑映射的概念框架
神经影像学和电生理学告知在何处、何时以及如何应用 NTBS。
神经影像学和电生理学提供 NTBS 诱导的神经元效应的读数。
知情开环 NTBS 允许表征（例如振荡）大脑状态。
闭环 NTBS 允许针对和操纵特定的大脑状态。

NTBS入门

NTBS 可以被赋予“离线”或“在线”任务或大脑映射（图 1 ）：（1）“离线”方法应用调节 NTBS 协议，可以诱导长时程增强（LTP）样或长期抑郁 (LTD) 样可塑性，从而在任务或大脑映射之前促进或抑制某个大脑区域。NTBS 后的任务表现和大脑活动测量被用作读数，以揭示 NTBS 诱导的可塑性对人脑功能的影响。(2) “在线”方法在任务或神经影像学期间应用 NTBS 来测量其对大脑功能或活动的直接影响。根据应用的 NTBS 技术和选择的刺激参数，在线 NTBS 可用于 (a) 通过应用足够强的刺激来量化本地网络特性，以引起直接神经输出（即突触活动），（b）干扰与正在进行的自发神经活动或与任务相关的神经元处理，或 © 调节自发或与任务相关的神经元活动的水平或时间。

为 NTBS 提供信息的神经影像学和电生理学方法
神经影像学和电生理学测量可以指导 NTBS，提供有关在何处、何时以及如何施加刺激的信息（图 2 ）。该信息可用于提高 NTBS 协议的精度和有效性。从神经影像学或电生理学中提取所需信息之间的延迟NTBS 的应用可能会有很大差异。可以在 NTBS 实验开始之前（有时甚至在单独的会话中）获取具有高跨但低主体内可变性的信息，例如关于大脑结构的信息，从而允许以连续方式进行录音和 NTBS。然而，需要在刺激开始前立即确定受试者内部变异性高的信息，例如关于大脑功能状态的信息，甚至需要连续跟踪重复刺激试验。后者需要并行映射方法，在此期间功能性大脑映射和 NTBS 的应用是交错的。

在哪里刺激？

需要哪些信息来优化 NTBS 的空间精度？将 NTBS 应用于感兴趣的大脑区域总是需要一定程度的空间信息，无论 NTBS 是用于离线还是在线方法。对于 TMS，不仅是 TMS 线圈相对于目标部位的位置（几毫米的精度），还有它相对于皮质回的方向的方向（几度的精度）对于在目标脑组织中诱导适当强度和方向的电流至关重要，同时尽可能不影响不感兴趣的区域。对于 TCS，电极在头皮上的放置和感应电流的方向决定了最佳的电极蒙太奇。NTBS 的空间优化需要两个步骤。首先，目标部位的精确位置需要定位在每个受试者的大脑内。此后，需要确定刺激装置、TMS 线圈或 TCS 电极蒙太奇的位置和方向，以将最佳强度和方向的电流施加到目标部位。

连续应用导出空间信息

NTBS设备的目标站点和最佳位置是相对稳定的实体。因此，可以在开始 NTBS 实验之前进行神经成像或电生理映射，以获取必要的空间信息。选择针对某个区域的主要动机是研究问题，并且通常基于现有文献。然而，由于个体间的解剖变异性，个体大脑中目标部位的精确位置仍有待确定。这里按增加精度和实验能力的顺序列出了几种方法
(1)基于颅骨解剖的部位选择仅依赖于颅骨解剖，不需要来自神经影像学的任何信息，但也相对不准确。
(2)基于脑解剖学的部位选择依赖于神经解剖学标志，并基于来自（例如，T1 加权）结构 MRI 的信息。一些大脑区域可以根据皮质回和脑沟的空间模式及其各自的位置或形状来粗略确定。
(3)功能定义的部位选择依赖于特定大脑区域的功能参与，需要结构 (MRI) 和功能成像数据（例如 fMRI 或 MEG/EEG）来推导神经元活动与特定任务条件最大关联的坐标或实验对比。
(4)基于刺激的位点选择依赖于某个大脑区域参与特定功能的因果证明，并且需要像 TMS 这样的 NTBS 技术，该技术可用于量化目标大脑结构的输出或干扰大脑的功能目标大脑结构。事实上，基于刺激的定位是唯一能证明 NTBS 应用程序实际到达感兴趣的神经元群体的方法。因此，只要有可靠的行为读数可用，它就是量化或干扰的首选方法。然而，这只适用于极少数大脑区域。

获取空间信息的并发应用

目前，空间信息是在启动 NTBS 之前获得的，而不是在 NTBS 过程中更新的。大脑网络是动态的，与任务相关的神经元活动模式可能会在干预后或学习范式过程中缓慢改变。在这些情况下，应该连续跟踪神经元活动模式的空间变化（例如使用 fMRI 或 EEG），以便能够在空间上将 NTBS 调整到当前相关的大脑部位。对于 TMS，这已通过使用由神经导航系统持续控制的机械臂成为可能（Ginhoux 等人，2013 年，Richter 等人，2010 年，Todd 等人，2014 年））。虽然机器人神经导航目前与 MRI 不兼容（由于 MRI 头部线圈中的铁磁部件和严重的空间限制），但它对于并发 TMS-EEG 是非常可行的。在这里，它甚至可以自动跟踪和定位自发事件的局部发生，如睡眠纺锤波、缓慢振荡或癫痫活动模式。对于 TCS，无法快速重新定位刺激电极，但可以使用多通道设备在 EEG 记录和 TCS 应用模式之间快速切换每个电极 ( Ruffini et al., 2014）。鉴于未来会提供具有大量通道或开关矩阵的刺激器，通过在不同的 TCS 电极蒙太奇之间切换同时仍保持已证明的空间焦点，在单个实验会话中靶向多个位点可能变得可行用于多通道 TCS。这样的设置也是未来尝试根据当前大脑状态自动配置全新刺激蒙太奇的先决条件。

什么时候刺激？

时间对于神经元通信至关重要，强调需要“时间神经导航”，这与 NTBS 的空间神经导航一样重要。对于在线 NTBS，需要表征和提取神经处理的时间特性，以相应地确定 NTBS 的发生和持续时间。事实上，NTBS 的时间决定了其成功 (i) 以依赖于大脑状态的方式量化网络特性的能力，(ii) 干扰正在进行的神经元过程，以及 (iii) 以特定时间的方式调节神经元活动（参见部分“非侵入性经颅脑刺激（NTBS）入门”和图1）。除了神经处理的时间特性外，还需要考虑 NTBS 技术的时间精度。由于 TMS 具有比 TCS 更高的时间分辨率，因此需要为 TMS 更精确地定义与任务或大脑活动评估相关的刺激的开始。单个 TMS 脉冲本身仅持续几百微秒，而配对脉冲调节测试 TMS 范例可以以亚毫秒精度揭示后续脉冲之间的功能相互作用。同时，一些诱发的神经生理学效应可能会持续数百毫秒，行为层面的相关在线效应也是如此。相比之下，迄今为止报道的 TCS 最早的影响开始于 TDCS和 TACS在刺激开始后4-5秒，这可能会限制其时间分辨率。一个值得注意的例外是 TACS，其中 TACS 的内部时间结构相对于其振荡相位实际上可能需要高精度水平以及与正在进行的内在大脑活动最佳对齐。
乍一看，人们可能会认为 NTBS 的时间与离线 NTBS 的相关性较小。然而，越来越多的证据表明，大脑的状态是决定 NTBS 诱导大脑可塑性变化功效的关键因素（Karabanov 等，2015）。这意味着离线 NTBS 的时间结构应该调整到最容易受到 NTBS 协议可塑性诱导效应影响的大脑状态（见下文）。

导出时间信息的并发应用程序

基于正在进行的 MEG 或 EEG 的 NTBS 在线触发只有在信噪比足够高且自动分析管道足够快时才可行。这通常适用于持续的神经元振荡或其他高度同步的神经事件，其中可以在线确定功率甚至瞬时幅度和相位
原则上，EEG 和 MEG 的高时间分辨率应该允许针对零星和非常短暂的自发神经事件，例如癫痫尖峰或任务诱发的皮层电位。问题是这些神经事件很少有足够的 SNR，通常需要对试验进行平均。然而，空间滤波器可能会提高单次试验的时间精度（De Vos 等人，2012 年，Salajegheh 等人，2004 年））。当无法根据正在进行的 EEG 触发 NTBS 时，NTBS 的完全或半随机应用以及事后试验排序有时可能会提供有效的替代方案。刺激过程本身很容易执行，并且在记录会话期间可以很好地覆盖不同的大脑状态，尽管是随机的。

刺激的早期响应：
单个 TMS 脉冲本身仅持续几百微秒，而双脉冲调节测试 TMS 范例可以以亚毫秒精度揭示后续脉冲之间的功能相互作用（Reis 等人，2008 年）。同时，一些诱发的神经生理效应可能会持续数百毫秒，行为层面的相关在线效应也是如此（Pascual-Leone 等人，2000，Siebner 等人，2009b，沃尔什和考伊，2000 年）**。相比之下，迄今为止报道的对 TCS 的最早影响 是在 TDCS ( Nitsche and Paulus, 2000 ) 和 TACS ( Joundi et al., 2012 )刺激开始后4-5秒开始的，**这可能会限制其时间分辨率。一个值得注意的例外是 TACS，其中 TACS 的内部时间结构相对于其振荡阶段实际上可能需要高精度以及与正在进行的内在大脑活动最佳对齐（Brittain 等人，2013 年）。

怎么刺激？
刺激变量如强度、频率和持续时间对 NTBS 的神经生物学效应有影响
连续应用以获得刺激参数信息
刺激强度无疑是需要调整的最重要参数之一，因为它不仅会影响某个 NTBS 协议的有效性，还会影响其安全性
**然而，由于以下原因，还没有建立有效的 TEP 阈值估计。首先，**SNR 在单次试验水平上太低，需要对每个强度步骤的几十个诱发反应进行平均以获得可靠的估计。其次，**TEP 被 TMS 咔嗒声和颅肌和周围神经刺激引起的共同诱发的听觉和体感电位强烈混淆，**分别（Herring 等人，2015 年，Nikouline 等人，1999 年），两者都受强度调制。这使得适当的假条件成为强制性的，再次使所需的试验次数加倍。第三，与 TMS 相关的电气、机械和生物非皮质伪影（如颅肌抽搐和电极-电解质极化）通常需要对数据进行繁琐的后处理（Herring 等人，2015 年，Ilmoniemi 和 Kicic，2010 年，Korhonen等人，2011 年，罗加施等人，2014 年）。总之，建立有效的 TEP 阈值需要复杂的实验和后处理设置。

TCS 的刺激强度更粗略地确定**，因为刺激强度通常不像 TMS 那样单独调整。**鉴于刺激强度对生理效应的大小和性质的根本影响，令人惊讶的是，TCS 仍然以一种强度适合所有的方式应用，而无需单独调整刺激强度。这可以解释为什么刺激强度与 TCS 效应的大小或方向之间似乎不存在简单的线性关系（Bastani 和 Jaberzadeh，2012，Bastani 和 Jaberzadeh，2013，Batsikadze 等，2013，Moliadze 等，2012）

因此，至少对于初级运动皮层的潜在解决方案是使用并发 TCS-TMS 来确定在线 TCS 导致 MEP 幅度立即增加或减少的强度。对于 M1 HAND 的TDCS，在大约 4 秒的刺激后已经观察到在线效应，如测量的 MEP 幅度增加和减少所指示的 50 分别在 阳极和阴极 TDCS 块（相对于假）的 4秒结束前的毫秒（Nitsche 和 Paulus，2000 年）。值得注意的是， 在第一个 30 秒阳极 TDCS块开始后10、20 和 30秒测量的 MEP 振幅的在线增加有力地预测了在总共 20 和 40 分钟的刺激后立即测量的后续离线 TDCS 效应（Bergmann et al. , 2009）。

导出刺激参数信息的并发应用
在实验过程中根据大脑活动或连接的并发记录调整 NTBS 参数时，可能会出现新的机会。这种方法可以补偿与不同大脑状态相关的皮质兴奋性波动，例如某些神经元振荡的功率和相位（Bergmann 等人，2012 年，Dugue 等人，2011 年，Sauseng 等人，2009 年） , 使标准 NTBS 协议更有效。
Bergmann 等人研究了在慢波振荡so下测量得到的TEP,MEP值的变化。在 SO 上升状态期间，MEP 和 TEP 始终比在下降状态期间更大，并且每个 SO 状态内的振幅取决于刺激时间和部位的实际 EEG 电位。
Sauseng 等人，2009 年研究了振荡与TMS诱发电位的关系。目前的数据表明，当紧接在磁脉冲之前的阿尔法功率较低时，更容易引发运动诱发电位，反之亦然。有趣的是，这种效应仅在应用 TMS 脉冲的皮质运动区域上的非常局部的 EEG α 活动中发现。使用 3D 空间中的源定位验证了这一点。

例如，rTMS 期间单个 TMS 脉冲的强度可以根据正在进行的感觉运动 mu 节律的当前功率进行调整，已知会影响 MEP 幅度（Sauseng 等，2009）。在这里，仍有待开发先进的在线校正方法（例如，基于移动平均模板减法或空间滤波）以在连续 TMS 脉冲或突发之间收集足够的无 TMS 伪影 EEG 信号。虽然尚不清楚神经元振荡是否以及如何调节 TDCS 的影响，但只要 DC 校正防止饱和，基于并发 EEG 记录的电流强度瞬时调整是可行的 ( Mangia et al., 2014 )。

( Mangia et al., 2014 )研究了在TDCS的同时进行EEG分析在不饱和的情况下出现了三个主要发现：(1) 在刺激的最初几分钟内，θ 带活动增加；(2) 刺激期间和刺激后的 α 和 β 功率增加；(3) 在几个大脑区域广泛激活。

还有 10 Hz TACS 对后续阿尔法功率的影响（Neuling et al., 2013 , Zaehle et al., 2010 ) 可能受益于刺激强度的同步调整，以克服在高自发阿尔法功率期间刺激功效降低的问题 ( Neuling et al., 2013 )。
因此可以相应地连续或以试验方式调整针对这些振荡的 rTMS 或 TACS 的刺激频率时尚以保持最大效率。重要的是，一种使用调幅 TACS 的新方法（Witkowski 等，2015) 可以在线去除 TACS 伪影，从而允许持续评估振荡功率（有关详细信息，请参阅“并行应用以读出在线 NTBS 的直接影响”部分）。

为了通过 MEG 或 EEG 评估在线 TACS 对神经元活动的直接影响，需要完全去除 TACS 人工制品，同时确保既不留下残余伪迹，也不去除真正的大脑活动。一方面，从 EEG ( Helfrich et al., 2014 ) 和 MEG ( Neuling et al., 2015 )以 TACS 频率完全恢复真实的大脑信号实际上可能是不可能的，因为它与目标部位的 TACS 信号（在成功夹带的情况下）。另一方面，其他频率的振荡或诱发反应可以从 TACS 和 TDCS 中恢复（Helfrich et al., 2014 , Marshall et al., 2015a , Neuling et al., 2015 ,苏卡达尔等人，2014 年）。**一种有前景的策略是调幅 TACS，它使用远远超出感兴趣的频率（例如 220 Hz）的载波频率并在感兴趣的频率（例如 23 Hz）处调制载波频率的幅度。最近表明，调幅高频 TACS 能够对感兴趣的较低频率进行无伪影评估（Witkowski 等人，2015 年）。**尽管 TCS-MEG 或 TCS-EEG 并发的可行性已经得到证明，但 TACS 对自发或与任务相关的大脑活动的即时在线影响仍有待阐明。