Molecular Neurodegeneration: 东英吉利大学综述“微生物衍生代谢物是与年龄相关的认知能力下降和痴呆的危险因素
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1. 论文简介
Connell E, Le Gall G, Pontifex M G, et al. Microbial-derived metabolites as a risk factor of age-related cognitive decline and dementia[J]. Molecular Neurodegeneration, 2022, 17(1): 43.
发表杂志： Molecular Neurodegeneration(IF为18.，88， 由厦门大学神经科学研究所荣誉所长许华曦教授创办并担任共同主编)。
通讯作者： 东英吉利大学诺里奇医学院医学与健康科学学院David Vauzour(https://research-portal.uea.ac.uk/en/persons/david-vauzour)， 其主要研究方向为Biochemistry，Pharmacology，Neurodegenerative disorders，Phytochemicals，Neuroinflammation。
2. 摘要
全球人口日益老龄化的一个后果是，全球范围内与年龄相关的认知能力下降和痴呆症的患病率日益上升。在缺乏有效治疗干预的情况下，识别与认知能力下降相关的危险因素变得越来越重要。新的观点表明，肠道、肠道微生物群和中枢神经系统之间的动态双向通信系统，通常被称为微生物群-肠道-脑轴，可能是认知健康和疾病的一个促进因素。然而，确切的机制仍然不清楚。**肠道产生的微生物衍生代谢物可穿过肠上皮屏障，进入体循环，引发生理反应，直接或间接影响中枢神经系统及其功能。**该系统的失调(即生态失调)可以调节细胞毒性代谢物的产生，促进神经炎症并对认知产生负面影响。在这篇综述中，我们探讨了微生物衍生代谢物(次级胆汁酸、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、色氨酸衍生物等)与它们对认知功能和神经退行性疾病的影响之间的关键联系，并对它们作为认知能力下降的危险因素的较少探索的作用特别感兴趣。
关键词: 微生物-肠-脑轴(Microbiota-gut-brain axis)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，大脑(Brain)，氧化三甲胺(TMAO)，色氨酸(Tryptophan)，胆汁酸(Bile acids)，甲酚(Cresols)，吲哚(Indoles)。
3. 背景
年龄是认知能力下降的主要危险因素。虽然认知能力的一些下降被认为是健康老龄化不可避免的一部分，但认知能力的有害变化，包括轻度认知障碍(MCI)和与年龄相关的痴呆(如阿尔茨海默病，AD)，估计分别影响约15%和11%的65岁以上人口[1,2]。到2050年，全球老年人口预计将增加21%[2]，认知能力下降的发生率将增加[3]。认知能力下降加剧了广泛的社会和经济问题，包括抑郁、社交退缩、执行日常任务困难、生活质量急剧下降和对他人的依赖(社会关怀)[4]。因此，了解如何促进健康老龄化，同时抵制认知的异常变化成为当务之急。
解决可改变的危险因素可以延缓发病，甚至改善认知能力下降[5]，同时有助于识别无症状的个体，这些个体在未来发展为该病的机会增加[6]。目前，高血压[7]、糖尿病[8,9]、动脉硬化[10]、肥胖[11]、高胆固醇血症[12]等是与年龄相关性认知能力下降相关的最重要危险因素[13]。鉴于认知与这些代谢性疾病之间的联系，饮食因素可以通过调节微生物-脑轴对认知功能产生实质性影响[14]也就不足为奇了[15]。微生物-肠-脑轴是连接肠道、肝脏和中枢神经系统(central nervous system, CNS)，并且由微生物组调节的复杂通讯系统, 其中微生物组由1014种微生物组成，具有广泛的功能基因库[16]。这些微生物主要存在于肠道中，将膳食化合物代谢成各种代谢物。代谢物可以穿过肠上皮屏障;由紧密连接蛋白和固有层连接并由粘膜分泌物加强的结构[17]，主要通过主动运输进入体循环。从这里开始，代谢物可以通过血脑屏障( blood–brain barrier, BBB)直接影响中枢神经系统[18]，或者通过迷走神经刺激间接引发生理反应(图1)[19]。
微生物衍生的生物活性代谢物影响中枢神经系统的能力为认知能力下降提供了一种新的机制途径，值得进一步探索。在胃肠道内，微生物群在一定程度上反映了当地的生理状况。小肠由于靠近胃，含有高浓度的酸、氧和抗菌剂，因此限制了细菌的生长，主要是生长迅速的厌氧菌，这些厌氧菌可以粘附在上皮或粘液上[20]。相反，结肠区域促进更密集的细菌群落，以厌氧菌为主，如Prevotellaceae(普雷沃特莱科)和Lachnospiraceae(腊肠草科)，它们可以消化复杂的碳水化合物[21]。许多内在因素(如遗传、免疫反应、代谢物)和外在因素(如饮食、生活方式)也会影响肠道微生物组成，使其成为一个有吸引力的治疗干预靶点[22]。这些微生物群落的组成决定了释放到循环中的神经递质或神经调节剂(包括微生物衍生的代谢物)的浓度。这些微生物组成的广泛偏差，通常被称为“生态失调”，导致明显不同的代谢谱，可能导致认知能力下降[23,24]。MCI是AD前的过渡阶段，已知MCI患者肠道微生物组成显著改变，表明微生物变化可能发生在认知能力下降的早期阶段，并影响其进展[25-29]。
肠道菌群具有产生数百种代谢物的能力[30,31]，但这些化合物对认知健康的影响尚未被发现。本综述详细介绍了当前文献中较少探索的新出现的微生物衍生代谢物在认知健康方面的作用，并提供了它们作为认知衰退潜在指示因素的进一步深入讨论。
**图1:微生物代谢物可以通过微生物-肠-脑轴内的免疫、神经元和直接代谢物介导的途径直接或间接调节中枢神经系统。**在肠道内，膳食产品可被微生物代谢为神经活性化合物，包括神经递质(如血清素、多巴胺)、氨基酸(如色氨酸、色胺)和其他微生物衍生的代谢物(如短链脂肪酸、三甲胺(TMA))。这些化合物随后通过门静脉、肝脏和血脑屏障直接与中枢神经系统交流，或通过肠嗜铬细胞(ECC)或免疫途径(受刺激的免疫细胞产生可进入血液或刺激迷走神经的细胞因子)产生神经递质间接与中枢神经系统交流。
4. 年龄相关的认知下降
随着年龄的增长，我们的一些认知能力会下降。认知能力，如语言技能，在很大程度上不受大脑衰老的影响，甚至可以随着时间的推移而提高[32]。其他基本能力，包括心理推理、记忆(特别是情景记忆、工作记忆和识别记忆)和处理速度，随着年龄的增长而逐渐退化(更多信息参见综述[33])。在衰老过程中，大脑经历了各种结构和功能的变化。最明显的是脑逐渐萎缩，同时脑室空间和脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)增加[34,35]。老年人脑萎缩呈前后梯度增加，其中最严重的后果发生在前额叶区域[36,37]。白质(连接不同大脑区域的神经纤维)完整性的减少与正常的认知老化有关，损害了皮层区域之间的信息传递[38]，这是高级认知功能的必要过程[39]。
结构神经成像强调了病理性衰老和有害认知衰退的神经生物学的不同趋势。在这种情况下，个体更有可能经历背外侧和内侧前额叶、顶叶和外侧颞区的灰质减少[40,41]，同时扣带、胼胝体和上纵束的白质完整性丧失[42-44]。这与通常在健康老龄化中发生的额叶区域衰退不同。阿尔茨海默病还与内侧颞叶的体积损失有关，内侧颞叶是与记忆功能高度相关的大脑区域。萎缩通常从前外侧内嗅皮层开始，并向内侧通过剩余的内嗅皮层向海马推进[45,46]，萎缩率为4.9% - 8.2%。在健康老龄化中，这些区域的萎缩率较低，与病理性衰老不同，为0.2-3.8%[46]。最近，利用纵向MRI和PET数据，在蓝斑处发现了类似的体积损失差异[47]。
最后，默认模式网络(default mode network, DMN)，一个与自我认知过程(如自传体记忆)相关的静息状态网络，展示了区分健康衰老和AD的连接模式。无任务功能磁共振成像的结果表明，与年龄匹配的对照组相比，AD患者的连通性老化模式加速[48]，后扣带和海马静息状态活动减少[49]。然而，与年龄相关的认知衰退的异质性背后的生物学机制是复杂的，并没有得到很好的理解。
5. 衰老和认知能力下降背景下的微生物群-肠道-脑轴
人类肠道微生物群代表了一个复杂的微生物群落，它们与宿主保持着互惠互利的关系。最初，这些微生物被认为只负责肠道过程(碳水化合物发酵、维生素合成和异种代谢)[50]。然而，在过去的15年里，由于越来越多的证据表明中枢神经系统和胃肠道之间存在双向通信系统，通常被称为“肠脑轴”，这一概念已经被修订。
肠脑轴包括中枢神经系统、自主神经和肠神经系统以及周围神经，对维持体内平衡至关重要。来自大脑的信号控制肠道的分泌和感觉功能，同时大脑和肠道通过包括神经内分泌、自主神经系统、神经免疫途径和肠道微生物合成分子在内的生理通道进行交流[51]。由于肠道微生物群在不同水平(从肠道管腔到中枢神经系统)和时间顺序上对这种通信的调节是不可或缺的，因此许多人将该术语扩展为“微生物-肠道-脑轴”[52]。事实上，微生物-肠-脑轴的存在得到了大量临床前和人类证据的支持，突出了它对不同认知领域的影响。首先，无菌(GF)小鼠的大脑受到微生物群缺乏的显著影响，表现出学习、记忆识别和情绪行为的缺陷[53-56]。这些行为变化伴随着海马中**脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)**表达的改变[54,57,58]，这是一种与突触可塑性和认知功能内在关联的分子[59-61]，以及与微生物群相关的多巴胺数量和血清素合成途径激活的显著变化[62-65]，这表明微生物群在记忆、大脑健康和行为中起着重要作用。其次，微生物群的慢性抗生素消耗改变了色氨酸代谢和大脑中关键认知信号分子的表达，如BDNF、N-methyl-d-aspartate receptor subunit 2B (NR2B)、5 -羟色胺转运体、神经肽Y系统、催产素和抗利尿激素[66,67]。这些变化与认知的长期影响和焦虑相关行为的增加有关[66,68]。最后，给予特定的益生元/益生菌可以调节啮齿动物和人类的行为，包括抑郁、焦虑和压力的变化[57,69-73]，以及免疫标记物、海马突触效能和色氨酸代谢的变化[74,75]。
随着年龄的增长，微生物群的组成和功能也会发生变化[76]。在人类中，这与物种多样性的减少、梭菌和双歧杆菌的减少以及变形菌和肠杆菌科等病原体的增加有关[76,77]。然而，肠道微生物群组成的异常改变，如早期认知能力下降和阿尔茨海默病(AD)[25,78]，与局部和全身炎症以及微生物-肠-脑轴的失调有关[79]。测序技术的进步使我们能够在门水平上研究认知能力下降和肠道生态失调之间的关系。这些研究强调了AD患者与对照组相比在拟杆菌门(Bacteroides)、厚壁菌门(Firmicutes)、放线菌门(Actinobacteria)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、毛螺杆菌科(Lachnospiraceae)和硒单胞菌门(Selenomonadales)的分类水平上的差异[25,78,80-82]。这种失调与炎症标志物、细胞因子和肠道上皮屏障渗透性(“漏肠”)的增加有关，导致生物活性分子过度泄漏，如短链脂肪酸(SCFAs)、犬尿氨酸(kynurenines)、褪黑素(melatonin)、组胺(histamine)、胆汁酸(bile
acids)和神经递质(neurotransmitters)进入血液。由此产生的神经活性产物的增加不能再被身体的下一个屏障有效地清除;因此可引起多种直接或间接影响中枢神经系统的生理变化，包括血脑屏障功能的进一步下降。在老年人群中，随着血脑屏障随着年龄的增长变得更具渗透性，这种失调变得尤为重要[83]。血脑屏障渗透性越强，包括微生物代谢物在内的有害血液成分流入大脑的数量就会增加;这一特征见于AD患者(文献回顾[84])。这一过程促进神经炎症和巨噬细胞功能障碍，导致神经损伤，最终导致认知功能下降[85,86]。
如前所述，肠道也可以通过迷走神经的激活间接影响大脑。迷走神经由80%的传入纤维和20%的传出纤维组成[87]。传入纤维连接到消化道的所有四层，但不穿过上皮层，因此不直接接触肠道微生物群。因此，微生物群通过代谢产物或细菌产物的释放间接激活了这些纤维。肠内分泌细胞(enteroendocrine cells, ECCs)约占肠上皮细胞的1%，可以通过toll样受体(toll-like receptors, TLR)检测来自微生物群的信号，TLR能够识别细菌化合物，如脂多糖( lipopolysaccharides , LPS)[88]，或通过被微生物衍生代谢物激活的受体，如SCFAs[89]。ECCs随后可通过释放血清素或肠道激素与迷走神经传入纤维相互作用[90,91]。这种通过迷走神经在肠道微生物群和大脑之间传递的间接信号可以调节某些认知功能。例如，啮齿动物喂食益生菌L. rhamnosus 28天后，焦虑相关行为减少，同时诱导γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受体的区域依赖性改变[92]。重要的是，这一结果只发生在完整的迷走神经上，因为接受迷走神经切开术的小鼠没有表现出这些行为和神经化学变化。同样，在结肠炎模型中，益生菌长双歧杆菌NCC3001对焦虑样行为的正常化也被发现是迷走神经依赖性的[93]。然而，微生物组的总体效果并不仅仅依赖于迷走神经刺激，因为口服混合抗菌药物治疗的小鼠改变了探索行为和海马的脑源性神经营养因子(BDNF)，而不依赖于迷走神经的完整性[94]。综上所述，这些数据强调，尽管迷走神经为肠道、肠道微生物群和大脑之间的交流提供了一个至关重要的桥梁，但也有其他重要的交流途径，包括微生物群-肠道-大脑轴，表明其复杂的连通性。
6. 微生物群-肠-肝-脑轴
近年来，由于肝病的高患病率，肠道、肝脏和大脑之间的关系越来越受到重视，肝病通常伴有明显的全局性认知障碍(肝性脑病)[95,96]。肠道和肝脏通过门静脉、胆道和体循环相连，允许微生物和宿主衍生的代谢物影响肝功能。相反，肝脏作为一个重要的屏障，利用一系列肝脏免疫细胞(包括Kupffer细胞、肝星状细胞和自然杀伤细胞)从血液中清除潜在的有害化合物[97]，调节代谢物的浓度，直接或间接影响中枢神经系统。肝脏还控制肠道内不受限制的细菌生长，通过胆道运输胆汁盐进入肠腔，导致抗菌化合物的分泌，从而维持肠道的益生菌[98,99]。例如，胆汁酸可以与肠细胞中的FXR受体结合，启动血管生成素1(即angiogenin 1)和RNAse家族成员4(RNAse family member 4)等抗菌肽的产生，从而抑制肠道细菌过度生长和肠屏障功能障碍[100]。肠道生态失调导致微生物和宿主衍生产物的不平衡，降低上皮屏障功能并导致系统渗漏增加。长期来看,该过程可引发肝脏代谢紊乱，促进肝损伤(文献综述[101])。因此，肝脏损伤被发现与肠道生态失调的严重程度相关[102]。由于患病的肝脏不能有效清除血液中的有害物质或抑制细菌的过度生长[103-105]，这一过程会加速微生物-肠-脑轴的失调，最终导致认知能力下降。因此，在考虑与微生物衍生代谢物相关的认知能力下降的发生时，肝脏的作用和功能不容忽视。
7. 微生物衍生代谢物与认知能力下降
7.1 胆汁酸
人类从肝脏中的胆固醇中产生大量亲水性的初级胆汁酸(bile acids, BA)，并将其分泌到胆汁中**(图2)**。BA主要通过两种生物合成途径合成:经典途径和替代途径[106]。经典途径产生人类大部分BAs(~ 90%)，由胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1)启动，合成初级胆汁酸胆酸(cholic acid, CA)和鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)[107]。替代途径对BA合成的贡献不到10%(其余部分由更次要的途径贡献)，由甾醇27-羟化酶(sterol 27-hydroxylase, CYP27A1)启动[108]。在肝脏合成后，CA和CDCA可以与亲水性牛磺酸(hydrophilic taurine)或甘氨酸残基(glycine residues)偶联，然后从肝细胞分泌到胆管。它们储存在胆囊中，准备在用餐后进入小肠，以加速消化，乳化膳食脂质和脂溶性维生素。一旦分泌到小肠，更多疏水次生胆汁酸(BAs)由肠道细菌形成，随后在回肠排泄或重吸收，进入肠肝循环，再循环回肝脏[109]。这种高效的过程可确保胆汁酸每天回收4至12次[106]。
在大脑中，胆固醇可以通过被称为神经胆固醇途径的最终途径代谢。由于大脑是对高胆固醇血症(hyper-cholesterolemia)更为敏感的器官之一，这种胆固醇分解对于维持大脑健康至关重要[110]。过量的胆固醇被胆固醇24-羟化酶(cholesterol 24-hydroxylase, CYP46A1)氧化为24-和25-羟基胆固醇，这种酶主要在大脑中表达[111]。24(S)羟基胆固醇一旦形成，就可以通过血脑屏障进入血液循环。从这里，24(S)-羟胆固醇返回肝脏，由CYP39A1代谢并继续胆汁酸合成[111]。在CYP46A1功能突变的小鼠中，不形成24(S)-羟胆固醇，并与空间、联想和运动学习障碍有关，这突出了该途径对维持认知功能的重要性[112]。
图2. 胆汁酸、氧化三甲胺和色氨酸的代谢途径及其与大脑的联系。初级胆汁酸是由肝脏中的胆固醇分解产生的。在进入肠道之前，它们可以与牛磺酸或甘氨酸残基结合，在肠道中通过微生物作用解共轭并转化为次级胆汁酸。在人类和啮齿类动物的大脑中发现了胆汁酸，这表明胆汁酸可以通过扩散(非共轭)或主动运输(共轭)穿过血脑屏障，影响中枢神经系统。氧化三甲胺通过两个阶段的过程产生。TMA首先由肠道中胆碱的微生物转化形成。TMA随后进入肝脏，在那里FMO1/3酶将其转化为TMAO。最近有证据表明，在人类大脑中发现了氧化三甲胺，表明它可以穿过血脑屏障。色氨酸可以通过三个关键途径代谢。首先，通过肠道微生物作用，色氨酸可以通过吲哚途径转化为多种吲哚衍生物，或转化为氨基酸色胺。吲哚和色胺可以穿过血脑屏障。其次，约3%的膳食色氨酸通过血清素途径中的多种酶代谢成血清素和褪黑素。值得注意的是，肠道中产生的血清素不能穿过血脑屏障。然而，5-羟色胺前体5-羟色氨酸和5-羟色胺衍生物N-乙酰-5-羟色胺和褪黑素可以穿过血脑屏障，影响中枢神经系统。最后，大部分色氨酸(约90-95%)通过犬尿氨酸途径代谢，其中90%发生在肝脏。该途径由肝脏中的TDO酶和大脑中的IDO酶启动。只有犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸和色氨酸本身能穿过血脑屏障。然而，一旦进入大脑，色氨酸可以通过犬尿氨酸和血清素途径代谢，形成该途径的中间体。
7.1.1 大脑中的胆汁酸
在人类和啮齿动物的大脑中已经报道了超过20种共轭和非共轭的胆汁酸及其受体[110,113 - 115]，这表明BAs不仅可以穿过血脑屏障，还可以结合核受体并引发生理反应[115,116]。然而，胆汁酸穿过血脑屏障的机制仍不确定。未缀合的胆汁酸可通过血脑屏障扩散，因为已知CA、CDCA和去氧胆酸(DCA)可通过磷脂双分子层扩散[117]，且脑内浓度与血清水平相关[113]。另一方面，由于共轭胆盐在生理pH下的亲水性阴离子结构，它必须通过主动运输穿过血脑屏障[118,119]。事实上，溶质载体(solute carrier, SLC)家族的成员，如有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides, OATP1A4和1C1)[120]和顶钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT或SLC10A2)[121]，以及ATP结合盒转运蛋白(ATP-binding cassette transporters, ABC)家族的成员，如ABCC2和ABCC4[122,123]，已经在大脑中被发现。相反，Baloni及其同事通过对2114个死后大脑进行大规模转录组学分析，发现大脑中只有三种胆汁酸转运蛋白(ABCC1、ABCC4和SLC51A/SLC51B)[110]。这些转运蛋白的主要作用是通过将细胞毒性分子转运到血液中来降低其浓度[124]。然而，由于这些转运蛋白同时存在于基底外侧(面向血液)和根尖侧(面向大脑)[125]，它们也可能将分子从体循环转运到中枢神经系统，这表明胆汁酸在大脑中具有潜在的内源性信号作用。然而，目前仍缺乏胆汁酸通过血脑屏障在体内运输的直接证据[125]。
7.1.2 胆汁酸与认知功能
虽然胆汁酸在胃肠道中的功能有很好的特征，但研究其在大脑中的作用的研究明显较少，这限制了我们的认识[111]。越来越多的证据表明，认知可能受到胆汁酸合成和代谢失调的影响。事实上，据报道，在MCI和AD病例中，胆汁酸谱发生了改变，细胞毒性继发性胆汁酸增加，原发性胆汁酸减少，这表明肠道微生物组在疾病进展中的作用[126]。 具体而言，在AD患者中观察到继发性**胆汁酸去氧胆酸(BA DCA)**的血清浓度升高。**去氧胆酸(DCA)**先前与认知症状的存在有关[127]，并且可以调节线粒体通路，导致多种组织和细胞类型的凋亡[128]。由肝脏或微生物群功能障碍引起的胆汁酸生态失调随后与肠道通透性的变化有关，可能是通过FXR和TGR5受体信号传导以及炎症，进一步促进肠道细菌生态失调[129]。炎症也是小胶质细胞激活和神经可塑性降低的一个已知触发因素[130]，可能是通过活性氧的产生[131]，活性氧是一种高活性的化学分子，以前与认知能力下降和AD有关[132,133]。尽管有人提出活性氧在脑代谢信号传导中的重要生理作用[134]。
另外，一些胆汁酸已被报道在大脑中具有神经保护作用**(摘要见表1)**。主要BA CA已被鉴定为LXR配体，进而促进斑马鱼中脑神经发育和神经发生[135]。牛磺酸去氧胆酸( Tauroursodeoxycholic acid, TUDCA)是一种二级共轭胆汁酸，可以通过抑制E2F-1/p53/BAX通路抑制淀粉样蛋白β (Aβ)诱导的神经元细胞培养和啮齿动物神经元的凋亡[136,137]。
同样，在APP/PS1双转基因小鼠中，提供富含牛磺酸去氧胆酸(TUDCA)的饮食6个月可降低Aβ聚集物、神经元凋亡、记忆缺陷和TAU磷酸化[138-140]。在小鼠急性神经炎症模型中，TUDCA通过结合和激活小胶质细胞上表达的G蛋白偶联胆汁酸受体1/武田G蛋白偶联受体5 (GPBAR1/TGR5)，显示出抗炎作用[141]。最后，在成年大鼠中，TUDCA还增强了神经干细胞增殖和早期神经发生[142]，这一过程在阿尔茨海默病中显著减少(文献回顾[143])，一些研究表明，神经发生的增加可能会抵消阿尔茨海默病的病理结果。**总之，这些发现提供了令人信服的证据，证明认知可以受到胆汁酸的影响。**然而，需要进一步的研究来确定特定的胆汁酸转运体和受体的参与，以及它们的神经保护和有害作用的后续机制。
7.1.3 胆汁酸作为认知下降的风险因子
胆汁酸与认知能力下降之间的联系，特别是与已知的阿尔茨海默病病理之间的联系[152]，引发了胆汁酸谱可能被用作认知能力下降的危险因素的猜测。目前，对这一课题的研究有限。然而，Olazaran及其同事调查了一大批MCI和AD患者，发现**去氧胆酸(DCA)**与认知症状的存在独立相关[127]。Mapstone等人发现了7种基于血液的标志物，其中包括glycoursodeoxycholic acid (GUDCA)，可以在2-3年内预测AD或遗忘性MCI的发病，准确率超过90%[153]。同样，Marksteiner及其同事能够通过血浆中石胆酸(LCA)的浓度来区分健康对照和AD患者[154]。然而，值得注意的是，这项研究使用了相对较小的样本量(n = 80)，并且没有控制个体之间不同饮食的影响，因此需要进一步调查胆汁酸作为认知能力下降的危险因素。
7.2 氧化三甲胺(TMAO)
三甲胺-N-氧化物(TMAO)是一种微生物依赖的代谢物，由饮食中的鱼、肉和脂肪分解产生[147,155]。三甲胺(TMA)是TMAO的前体，由肠道内的厌氧微生物代谢胆碱、左旋肉碱和磷脂酰胆碱产生，主要位于小肠内(图2)[144,145]。TMA随后通过门静脉到达肝脏，在肝脏被含黄素的单加氧酶1和3 (FMO1和FMO3)氧化形成TMAO[146]。TMAO一旦形成，就可以进入体循环，因此TMAO血浆水平(健康人通常为3 μmol/L[148])被发现与肠道微生物组成相关[149]。
7.2.1 氧化三甲胺和大脑
体内研究已经在小鼠和人的脑脊液中发现了氧化三甲胺，这表明循环氧化三甲胺可以影响中枢神经系统[147,150]。在人脑脊液中检测到高浓度的氧化三甲胺，表明肝脏来源的氧化三甲胺可以穿过血脑屏障，然而，其渗透机制尚不清楚[151]。大脑中发现的一部分氧化三甲胺也可能是从头合成的，因为在成人大脑中检测到将氧化三甲胺转化为氧化三甲胺所需的酶FMO3[156]。
7.2.2 氧化三甲胺和认知能力下降
在过去的十年中，由于TMAO与心血管疾病[157]、肥胖、糖尿病[158]、慢性肾脏疾病[159]、代谢综合征[160]、脑老化和认知障碍[161]以及AD等神经退行性疾病[147]有关，TMAO在医学研究中受到了越来越多的关注。然而，氧化三甲胺对认知的影响尚不清楚。事实上，关于氧化三甲胺对大脑的影响是积极的还是有害的，存在很多争议。
实验研究[161-163]和临床研究[164-166]都表明，高水平的氧化三甲胺可能与认知能力下降有因果关系。Vogt及其同事发现，与对照组相比，阿尔茨海默病患者脑脊液TMAO增加，表明代谢物可能导致神经功能下降[147]。然而，最近的孟德尔随机化研究对这种关系提出了质疑[167]。
**氧化三甲胺可能导致认知能力下降的机制仍然广泛而不清楚。**据报道，氧化三甲胺可调节脂质和激素稳态[147]，通过增强钙离子刺激依赖性释放促进血小板高反应性[168]，改变胆固醇和固醇分解，减少胆固醇逆向转运[169]，并通过诱导NLRP3炎性体增加内皮功能障碍[170]。给啮齿动物喂食超生理剂量的氧化三甲胺也表明，这种代谢物会促进神经元衰老、氧化应激、线粒体功能障碍，并阻止mTOR信号传导[161]。此外，已知TMAO可上调巨噬细胞清道夫受体并诱导CD68表达[169,171]，这是一种已知与啮齿动物认知障碍相关的标志物[172]。
高循环TMAO还可能通过增加脑NF-κB和促炎细胞因子，从而促进促炎信号通路，从而促进神经炎症，这是认知衰老和神经功能的公认介质[173,174]。布伦特等人认为，血浆和大脑中TMAO水平升高可刺激星形胶质细胞，引起神经炎症，降低认知功能，尤其是记忆亚域的认知功能[164]。高循环浓度的氧化三甲氧胺还可下调七氟醚诱发认知损伤的老年大鼠海马中的抗氧化酶甲硫氨酸亚砜还原酶A[175]。这种下调被认为使海马对氧化应激敏感，促进小胶质细胞介导的神经炎症和认知障碍。 总的来说，研究表明，当TMAO被调节到高于生理相关浓度时，它会产生有害的影响。
**与此一致，减少氧化三甲胺已被证明可以减轻认知障碍。**二甲基-1-丁醇是一种微生物TMA形成的抑制剂，可以减轻AD转基因小鼠的认知能力下降、长期增强和病理恶化[162]。同样，益生菌L. Plantarum降低循环TMAO水平，减轻认知障碍和病理恶化，显示出肠道微生物组的潜在调节治疗益处[176]。
与支持氧化三甲胺对大脑有害作用的大量证据相反，一些研究表明，氧化三甲胺在正常生理范围内(血浆水平~ 0.5-5µM)可能发挥神经保护作用。Hoyles和同事使用体外内皮细胞培养和体内啮齿动物模型混合方法，发现TMAO可以通过调节肌动蛋白细胞骨架和紧密连接来增强和保护血脑屏障的完整性[177]。在这里，施用TMAO降低了细胞旁通透性，可能是由于膜联蛋白A1表达的增加。因此，氧化三甲胺可能促进血脑屏障功能，并帮助保护大脑免受细胞毒性分子的涌入。有趣的是，TMA, TMAO的前体，被发现对啮齿动物的内皮屏障完整性有有害影响，诱导肌动蛋白应激纤维的形成并导致CNS中肌动蛋白应激纤维的增加[178]。
氧化三甲胺是一种天然存在的渗透物，因此在体外已发现可以刺激氧化三甲胺诱导的微管蛋白组装[179]。因此，TMAO可以促进和增强过度磷酸化和大多数突变的TAU蛋白的微管组装，减少微管拆卸和神经元死亡; AD的两个标志性特征[180]。TMAO通过降低组装所需的微管蛋白的临界浓度来克服由磷酸化引起的功能缺陷[181]，其组装速度比野生型TAU更快[180]。因此，氧化三甲胺作为一种渗透物，具有对部分变性蛋白质有利的水合作用，被认为是治疗AD和其他蛋白质错误折叠疾病的潜在方法[182]。
总的来说，TMAO以剂量依赖的方式影响大脑似乎是合理的，因为在生理相关范围内，TMAO具有神经保护潜力。然而，解释系统性氧化三甲胺与认知之间的关系变得更加复杂，因为研究表明，循环氧化三甲胺水平在个体间和个体内存在广泛的差异[183]。TMAO浓度随年龄[184]、饮食[169]和胆酸水平(一种已知通过FXR激活诱导FMO3表达的BA[185])而变化;关联研究中通常没有考虑到的因素。事实上，已经发现血浆TMAO浓度反映了个体对全谷物、鱼类和蔬菜的摄入量[186]。TMAO水平也受到肾清除率的影响，因为肾小球滤过率与血浆TMAO浓度呈负相关[159]。因此，血浆TMAO的变化可能是与认知能力下降无关的因素积累的结果[187]。
7.2.3 氧化三甲胺是认知能力下降的危险因素
由于TMAO与动脉粥样硬化和心血管疾病高度相关，TMAO被认为是血管性痴呆的危险因素[188]。然而，一项针对微生物代谢物和AD的数据驱动、无假设的计算分析发现，氧化三甲胺是神经退行性疾病的潜在生物标志物之一，可以成功预测衰老个体记忆和流体认知的变化[189]。这些结果显示TMAO作为认知能力下降的危险因素有很大的潜力。然而，目前围绕这种关系的对比证据需要进一步的体内研究。
7.3 氨基酸-微生物群-衍生代谢物
7.3.1 色氨酸
色氨酸是一种必需的芳香氨基酸，不能由动物细胞合成[190]。因此，人类需要通过饮食来源获得色氨酸，如鱼、牛奶和鸡肉，如果是素食主义者，则需要种子、大豆和豌豆[191,192]。色氨酸是许多微生物和宿主代谢物的生物合成前体，对人类健康至关重要[190]。大约4-6%的色氨酸到达结肠，在那里肠道微生物群将其代谢成各种各样的分子**(图2)**，从而限制了宿主对色氨酸的利用[193]。微生物群参与色氨酸代谢的证据来自无菌小鼠，它们的血浆色氨酸水平在常规化后恢复正常[62,194]。
先前的实验报告暗示色氨酸及其衍生物调节人类健康和神经功能[195]。肠道菌群可以直接或间接调节两种主要的色氨酸代谢途径，即血清素途径(serotonin pathway)和犬尿氨酸途径(kynurenine pathway, KP)，影响各种认知相关代谢物和神经递质的浓度[196-198]。相反，这两种途径会对微生物的增殖和多样性产生负面影响[199]。肠道微生物群也可以直接将色氨酸代谢成吲哚及其衍生物[200]，这也与认知功能有关[191]。
7.3.2 犬尿氨酸途径和认知能力下降
约90-95%的膳食色氨酸由犬尿氨酸途径(kynurenine pathway, KP)代谢，主要发生在肝脏，形成中间产物犬尿酸、喹啉酸、吡啶酸3-羟基犬尿氨酸(3-HK)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，称为犬尿氨酸[201]。已知只有色氨酸、3-HK和犬尿氨酸容易穿过血脑屏障。然而，这些代谢物的全身浓度波动直接影响中枢神经系统的犬尿氨酸途径(kynurenine pathway, KP)代谢，包括脑内犬尿酸和喹啉酸的合成[202]。
喹啉酸是一种内源性神经毒素，已知可激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，增加神经元活性，提高细胞内钙浓度并调节血脑屏障完整性[203]。喹啉酸还可以增加神经元谷氨酸释放，同时抑制星形胶质细胞对其再摄取，抑制谷氨酸合成酶合酶(一种在星形胶质细胞中谷氨酸代谢中起关键作用的酶)产生细胞毒性反应[204,205]。另一方面，犬尿酸对喹啉酸的毒性具有神经保护作用，在高浓度和低浓度下分别作为NMDA受体的甘氨酸和谷氨酸调节位点的拮抗剂[198]。然而，犬尿酸的异常积累可引起谷氨酸能功能减退，可能干扰认知功能[205]。
越来越多的证据表明犬尿氨酸途径参与AD的进展和炎症反应[206]。与健康对照相比，血浆中细胞毒性喹啉酸浓度升高(从192到334 nM)、色氨酸浓度降低(从29.83 mM到22.09 mM)和神经保护尿酸浓度降低(从30.94 nM到20.85 nM)与AD患者相关[207]。犬尿氨酸途径的不平衡上调可能引发一定程度的周围组织损伤，在神经退行性变中发挥作用[208]。先前的研究发现犬尿氨酸途径激活与认知表现呈反比关系[209]。
在认知健康人群中，炎症标志物的增加与认知能力低下有关[210]。在AD中，吲哚胺2,3 -双加氧酶(IDO)，负责将色氨酸分解为进入犬尿氨酸途径的产物的酶，通过促炎细胞因子活性被刺激，包括干扰素-γ (IFN-γ)[211]、白细胞介素-12 (il -12)、白细胞介素-18 (IL-18)[212]和Aβ 1-42片段[213]。中枢神经系统的复杂神经炎症与阿尔茨海默病的发展有关。小胶质细胞和星形胶质细胞含有KP所需的所有酶，是阿尔茨海默病神经炎症的主要效应因子[214]。死后AD脑组织海马老年斑边缘小胶质细胞和星形胶质细胞表达的IDO和喹啉酸最多[215]。激活的小胶质细胞是整个神经炎症过程中喹啉酸的主要来源[216]。喹啉酸在人皮质神经元中产生TAU过磷酸化，对星形胶质细胞和神经元产生细胞毒性，星形胶质细胞活化和星形胶质形成[208,217]。总之，这些研究强烈提示吲哚胺2,3 -双加氧酶(IDO)和犬尿氨酸途径(KP)代谢参与神经炎症和认知障碍。
因此，KP是改善认知的合理治疗靶点。一些概念验证研究使用已知的KP通路调节剂，如犬尿氨酸单加氧酶(KMO)抑制剂JM6，可以防止APP Tg小鼠的空间记忆缺陷、焦虑相关行为和突触丧失[218]。此外，**IDO-1抑制剂黄连碱(coptisine)**可降低APP/PS1小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，防止神经元丢失，改善认知功能[208]。然而，色氨酸消耗或补充与KP中间体调节之间的具体关系尚不清楚[219-221]。
7.3.3 血清素途径和认知能力下降
大约3%的膳食色氨酸需要产生血清素( serotonin, 5-羟色胺(5-HT))和褪黑激素(melatonin)[193]。羟色胺主要存在于胃肠道、血小板和中枢神经系统中，通过色氨酸羟化酶和芳香氨基酸脱羧酶两阶段酶促反应合成。在健康状况下，消化道合成的血清素不能穿过血脑屏障[222]。另一方面，色氨酸可以通过载体蛋白进入中枢神经系统[223]。因此，肠道微生物群对中枢神经系统中血清素合成的色氨酸可用性有重要的调节作用。
色氨酸羟化酶和IDO等酶通过KP和5 -羟色胺途径平衡色氨酸代谢的比例[224]。色氨酸代谢向KP的转变降低了血清素途径中色氨酸的可用性，从而降低了宿主的血清素可用性[225]。血清素在需要高认知需求的行为中起着至关重要的作用[196]。因此，血清素的减少通常与学习、记忆巩固[226]和长期记忆[227]的下降有关。因此，5-羟色胺与抑郁症[228]和AD[229]等神经系统疾病有关，因此在抑郁症的情况下，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)等治疗方案可以增加5-HT神经传递并改善情绪。在啮齿类动物中，通过口服色氨酸增加5-HT神经传递，可以改善记忆的获取、巩固和储存[230]，而每天注射色氨酸可以改善空间记忆[231]。综上所述，这一证据有力地表明了认知能力与情绪之间的联系色氨酸通过色氨酸代谢的变化而下降。
7.3.4 其他色氨酸代谢物
大量研究发现认知能力下降患者存在色氨酸代谢异常[71,191,232]。尽管大多数研究将这种关联与KP及其中间体联系起来，但其他色氨酸代谢物，如吲哚及其衍生物，可能也起作用。细菌色氨酸分解代谢物色胺、苯甲醚、吲哚、吲哚-3-乙酸(IAA)、吲哚-3-丙烯酸(IA)、吲哚-3-醛(IAld)、吲哚丙酸(IPA)、吲哚-3-硫酸盐(I3S)和吲哚-3-乳酸(ILA)是芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)的配体[233 - 238]。AhR是一种在免疫系统细胞中广泛表达的转录因子，已知在炎症中发挥作用，与衰老和认知能力下降高度相关[239]。研究发现，给予吲哚、I3S、IPA和IAld抗生素治疗的小鼠通过星形胶质细胞AhR激活减少了中枢神经系统炎症[240]。Wei等人发现吲哚激活AhR可促进成年小鼠海马神经发生[241]。有趣的是，这一结果被发现是配体特异性的，因为另一种已知的AhR配体犬尿氨酸未能复制这些发现。
体外和体内研究均表明，吲哚通过增加与维持上皮细胞结构和功能相关的基因表达来增强肠屏障功能[242,243]，从而降低循环中神经活性产物的浓度[79]。AhR的激活也有助于通过维持紧密连接的完整性来保护上皮屏障功能[244]。IA还可能通过减少IL-6和IL-1β的分泌以及NRF2ARE通路的激活，对lps激活的人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)具有抗炎和抗氧化作用[245]，NRF2ARE通路被认为可以改善认知缺陷[246,247]。
7.3.5 色氨酸及其衍生物是认知能力下降的危险因素
尽管迄今为止还没有专门研究色氨酸及其衍生物的使用作为认知能力下降的风险因素，但许多报告强调了色氨酸途径失衡的潜在用途，以揭示早期认知能力下降的迹象[248]。Kaddurah-Daouk等通过对AD患者脑脊液的研究得出结论，在MCI和AD中，色氨酸以及蛋氨酸、酪氨酸和嘌呤代谢发生变化，提示其可能作为认知能力下降的危险因素[232]。然而，作者得出结论，这些变化可能无法在血浆中检测到，因为血液中代谢变化反映脑脊液波动的程度仍有待研究。然而，血浆代谢分析显示，在早期认知衰退中，色氨酸代谢发生了变化，孕酮、溶血磷脂酰胆碱、l -苯丙氨酸、二氢鞘氨醇和植物鞘氨醇也发生了变化[248]。尽管缺乏将色氨酸及其衍生物作为认知能力下降的危险因素的研究，但这些研究强调了代谢组学分析在未来可能用于检测早期变化的可能性。
7.3.6 谷氨酰胺(GABA)
无论是通过循环系统直接进入，还是通过其他通讯途径，微生物代谢物都可能具有干扰和影响中枢神经系统功能的能力[249,250]。GABA是人脑和身体其他部位的主要抑制性神经递质[251]，据报道，GABA不能穿过血脑屏障，尽管这一说法存在争议[252]。该分子最近被证明既是肠道细菌的产物[250,253,254]，也是其他肠道菌群成员的重要底物[255]。在啮齿动物焦虑和内脏疼痛模型中也显示出它的活性[256]。细菌菌株，如L. rhamnosus，也可以改变GABA受体的表达和大脑中谷氨酸(GABA的前体)和GABA的浓度[257]。
7.3.7 其他细菌氨基酸代谢物
存在于膳食蛋白质中的氨基酸(特别是如果摄入过量)是大肠细菌的发酵底物。对甲酚是微生物对酪氨酸进行转化的产物，主要是由科里杆菌科或梭状芽孢杆菌属的细菌[258]产生的。对甲酚是一种已知的尿毒症毒素，因此可以通过宿主细胞进一步与硫酸盐结合形成对甲酚硫酸盐(p—cresyl sulphate, PCS)，作为解毒机制的一部分，促进肾脏清除代谢物。
已知对甲酚在体外通过调节肌动蛋白细胞骨架和粘附连接增加内皮通透性[259]，降低肠道屏障功能。在大脑中，对甲酚被发现可以调节自闭症谱系障碍BTBR小鼠的多巴胺转换，显著增加焦虑样和多动行为[260]。PD患者脑脊液中检测到对甲酚衍生物(p-Cresol’s derivative)PCS，提示其代谢物可能穿过血脑屏障，对中枢神经系统有致病作用[261]。尽管如此，这种关系可能部分归因于PD患者中血脑屏障的通透性增加[262]。PCS通过氧化应激、炎症、线粒体动力学损伤和血管破坏与细胞死亡和功能障碍有关[263-266]。此外，PCS管理在肾切除小鼠通过损害细胞存活和神经发生导致神经功能障碍，支持其在认知能力下降中的潜在作用[267]。
咪唑丙酸酯(ImP)最近被发现是一种微生物产生的代谢物，来源于氨基酸组氨酸[268]。血清ImP浓度升高与细菌基因丰富度低有关[269]，这一因素先前与低度炎症、代谢和炎症性疾病有关[270]。ImP还与2型糖尿病相关的微生物组相关，通过启动p38γ-mTOR1-S6K1信号通路刺激糖代谢受损[268,269,271]。2型糖尿病是痴呆的典型危险因素，痴呆风险增加1.5-2.5倍，表明ImP、肠道微生物群和认知能力下降之间存在关联[272,273]。
7. 4 其他微生物来源代谢物
在消化过程中，营养物质和生物活性物质(蛋白质、氨基酸、多糖、纤维、脂肪、多酚等)被分解代谢为宿主来源的代谢物和细菌代谢物，这些代谢物具有与宿主细胞和常驻肠道微生物群相互作用的能力[256,274]。这一连续的过程产生了一系列广泛的化学品，代表了丰富的化学类别。膳食蛋白质被分解为潜在的活性肽[256]，这些肽进一步转化为细菌产物，如谷氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、丝氨酸和GABA等神经递质氨基酸或多胺[250,275,276]。芳香族氨基酸(色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸)和多酚在分解代谢过程中产生无数化合物，导致形成含有至少一个酚环的更简单结构(酚类)，这些结构在重新进入循环之前可以被宿主进一步转化(磺化、葡萄糖醛酸化)[256,274]。此外，膳食胆碱和烟酸是合成脑细胞功能必需分子的底物，即乙酰胆碱和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)前体[277-279]，其中一些最近被证明是由肠道微生物群合成的[250,254,275,278,280]。这些最近的发展进一步证明了微生物群在产生有益的信号分子中所起的作用，这些信号分子有助于在衰老过程中维持体内平衡。
如前所述，血脑屏障选择性地允许循环溶质进入中枢神经系统。多胺、多酚及其一些产物(3-(3 ’ -羟基苯基)丙酸酯和3-羟基苯甲酸酯)[281]已被证明可以越过屏障，尽管转移似乎有些有限[282-286]。同时，烟酰胺和烟酸都是NAD+的前体，NAD+是维持中枢神经系统所必需的辅酶，它们具有自由穿过血脑屏障的能力[278,287]。由于关于它们在血脑屏障中的转运的知识尚处于起步阶段，并且部分基于体外模型，因此需要对该主题进行更多的研究[282,286,288]。这些分子对脑功能的潜在活动是直接的还是基于与外周系统的相互作用，这个问题仍然没有定论[289]。
7.4.1 短链脂肪酸
短链脂肪酸(Short-chain fatty acids, SCFAs)是一种小的有机化合物，主要由盲肠和结肠中膳食纤维的微生物厌氧发酵形成[290]。 越来越多的证据表明，SCFA可以减轻认知能力下降，然而，潜在的机制尚不清楚[291]。**最近的研究表明，SCFA可以通过脑组织内皮细胞中的单羧酸转运体穿过血脑屏障[292]。**事实上，啮齿类动物在颈动脉注射14C-SCFAs后，大脑中也出现了SCFAs的摄取[293]。然而，除了穿过血脑屏障外，SCFA也可能有助于保持血脑屏障的完整性。研究发现，SCFA水平降低的GF小鼠由于紧密连接蛋白的表达减少，血脑屏障通透性增加[294]。这种血脑屏障功能障碍后来在无病原体微生物群和产生SCFA的单一培养菌株的常规化后被逆转。此外，在创伤性脑损伤的啮齿动物模型中，丁酸钠可以阻止血脑屏障分解并促进神经发生，这表明SCFA不仅在维持中枢神经系统稳态方面发挥关键作用，而且可能在预防或减少神经功能衰退方面发挥关键作用[295]。
选择性SCFA还可以操纵表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰及其相互作用，这可能影响与年龄相关的认知变化[296]。由于其在受体信号传导和代谢调节中的作用，丁酸盐已被广泛研究。然而，药理学研究也强调丁酸盐是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够增加组蛋白乙酰化并诱导神经营养和抗炎基因的表达[297,298]。越来越多的证据也表明丁酸盐在修饰DNA甲基化中的作用[299-301]。
在中枢神经系统中, SCFA也与减少对形成大脑功能很重要的神经炎症过程有关。丁酸钠与小胶质细胞激活和促炎细胞因子分泌减少有关[297,302]。在啮齿类动物的饮食中添加乙酸酯后，通过降低促炎蛋白的表达，神经胶质细胞的活性降低细胞因子与脑组蛋白乙酰化的关系[303]。同样，醋酸盐也可以调节星形胶质细胞原代培养中的炎症细胞因子和信号通路[304]。在体内和体外，研究发现丁酸钠通过蛋白激酶B (Akt)-RhoGTPase信号传导和组蛋白去乙酰化酶抑制具有抗炎作用，刺激小胶质细胞的结构和功能变化，达到稳态[305]。SCFA还可以通过提供能量代谢的替代底物来改善脑低代谢，这是已知的神经元功能障碍和阿尔茨海默病的一个因素[306,307]，这进一步强调了一种减轻和保护神经炎症过程的潜在方法。尽管如此，SCFA影响中枢神经系统的确切信号机制尚不清楚，但组蛋白去乙酰化酶的抑制被认为是其主要机制[308]。
选择性scfa也可能减缓AD的进展[309]。例如，在体外研究中发现，戊酸、丁酸和丙酸会干扰Aβ组装所需的蛋白质-蛋白质相互作用，从而可能减少有毒聚集体的形成[290]。然而，目前尚不清楚胃肠道中产生的SCFAs是否在体内蛋白质错误折叠中起作用[290]。然而，Colombo及其同事发现无菌阿尔茨海默病小鼠的循环SCFA浓度和Aβ沉积降低，但当补充SCFA时，Aβ斑块沉积增加，提示SCFA介导[309]。与此相一致的是，一项针对具有不同认知能力的老年人的临床研究发现，血液中SCFA水平与脑淀粉样蛋白沉积之间存在关联[310]。
APOE基因型是AD最大的遗传危险因素，与肠道中产生丁酸酯的微生物群组成有关[311]。**AD患者的粪便样本通常含有丰富的SCFA，特别是丁酸生成细菌[312]。**然而，目前还没有对年龄匹配的健康对照中的SCFA浓度进行比较，因此将其作为认知能力下降的危险因素的使用受到限制。这在一定程度上可能是由于SCFA的挥发性，使得该化合物难以在人类样本中检测到，而且目前的研究也证明了低重现性。值得注意的是，在研究中量化SCFA时，参与者的饮食很少被纳入。然而，已知摄入纤维的数量和类型对微生物组成有很大影响，因此对产生的SCFA的浓度和类型也有很大影响[306,313]。粪便中短链脂肪酸的浓度也不能完全表示结肠中短链脂肪酸的生成速率或准确浓度，因为相当大比例的短链脂肪酸会立即在肠道局部被消耗[314,315]。因此，短链脂肪酸粪便浓度的变化可能是其产生或结肠吸收波动的结果。因此，到目前为止，关于使用SCFA作为认知能力下降的危险因素的知识非常有限。
7.4.2 乙酰胆碱
乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)是中枢和外周神经系统中常见的胆碱能神经递质。在外周，许多细菌可以从胆碱中产生乙酰胆碱，包括植物乳杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌[316,317]。在微生物-肠-脑轴内，乙酰胆碱可调节肠道运动、分泌和肠内神经传递。对神经元间兴奋性信号的传递至关重要。其失调与AD密切相关[318]。ACh不能穿过血脑屏障。因此，外周胆碱的可用性对中枢神经系统乙酰胆碱的浓度有重要的调节作用[319]。
7.4.3 多巴胺
多巴胺(Dopamine)是哺乳动物中枢神经系统中主要的儿茶酚胺类神经递质，在广泛的认知能力中发挥关键作用，包括工作记忆、计划、选择性注意能力、动机和奖励处理[32,321]。多巴胺能传递异常与认知能力下降和许多中枢神经系统疾病有关[322]。多巴胺本身不能穿过血脑屏障。然而，其前体分子l -3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)可以通过内皮细胞上表达的大中性氨基酸转运蛋白(LAT1)通过血脑屏障进行转运[323]。
研究肠道微生物群及其代谢物对认知能力下降的影响的一种方法是使用广谱抗生素，通过阻止特定微生物的生长来诱导肠道生态失调。在雄性瑞士小鼠的饮用水中加入氨苄西林、万古霉素、新霉素、甲硝唑和两性霉素B的抗生素混合物，与对照小鼠相比，增加了杏仁核中左旋多巴和高香草酸(HVA)的浓度，HVA是多巴胺衍生的代谢物[66]。然而，多巴胺水平没有明显变化。同样，Hoban和他的同事们观察到，在给成年雄性spraguedawley大鼠服用氨苄西林、万古霉素、环丙沙星、亚胺培南和甲硝唑混合抗生素42天后，成年雄性spraguedawley大鼠前额叶皮层和海马体中的左旋多巴浓度增加。总之，这些研究表明抗生素引起的生态失调可以影响啮齿动物大脑中的多巴胺神经化学。
正如本综述前面所讨论的，肠道细菌与大脑交流的一种机制是通过刺激迷走神经。有趣的是，Han和他的同事发现，刺激来自上肠道的迷走神经传入纤维可以促进小鼠大脑中多巴胺的释放[324]。多巴胺也可在肠腔内由肠道微生物合成[325]。事实上，肠道微生物属于普氏菌属、拟杆菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽胞杆菌属、肠球菌属和鲁米诺球菌属，它们被认为可以调节多巴胺能活性并影响帕金森病(PD)的病理生理(文献综述[326])。肠道菌群还可以通过β-葡萄糖醛酸酶[325]和酪氨酸脱羧酶[327]等酶提高肠道内多巴胺的生物利用度，这表明肠道菌群在调节外周多巴胺水平方面发挥了关键作用。有趣的是，与对照组相比，可能的AD患者血浆左旋多巴水平显著升高，而多巴胺浓度降低[328]。
7.4.4 多酚(Polyphenols)
富含多酚的植物性食物和膳食蛋白质都是结肠细菌产生酚类化合物的底物，这些化合物可能对人体健康有益[256,274,329 - 331]。目前关于有益和有害微生物酚类化合物3-(3 ’ -羟基苯基)丙酸酯、3-羟基苯甲酸酯、吲哚酚硫酸盐、对甲酚硫酸盐对大脑影响的研究尚处于早期阶段，但确定这些产物对肠-脑轴的作用是一个有前景的研究领域[256,274,281,330]。Frolinger及其同事最近证明了肠道微生物群产生的多酚类产物与大鼠认知恢复能力之间的联系[332]，Esteban-Fernández等人表明3-羟基苯乙酸和其他微生物衍生的酚类化合物对人类神经母细胞瘤细胞系具有神经保护作用[333]。在一组高血压患者中，循环代谢物的代谢组学也将苯丙氨酸和酪氨酸途径的分解代谢物水平与较差的迷你精神状态检查(MMSE)评分联系起来[334]。在体外和动物实验的推动下，对酚类化合物作用的研究越来越多地证明微生物酚类化合物可能在脑代谢中发挥作用[286]。
7.4.5 多胺
1677年，Antonie van Leewenhoek首次描述了多胺，他报告了人类精液中存在晶体[284]。直到很久以后的1924年，Dudley和他的同事们才从牛脑中分离出精胺，对其中一种成分进行了表征[284]。多胺是细胞生长必不可少的小分子，在所有生命形式中都无处不在。大多数多胺库与RNA结合，这赋予了多胺在稳定RNA分子和促进其翻译过程中的重要作用[284]。腐胺、亚精胺和精胺是由植物、哺乳动物和细菌合成的，是组织中含量最多的多胺[335-337]。
在小鼠中发现的多胺水平随着大脑老化而下降[65,338]，但在人类中，只有亚精胺水平似乎随着时间的推移而变化，在40岁时达到最高水平，此后保持在类似水平[336]。据报道，阿尔茨海默病患者大脑中鸟氨酸脱羧酶水平升高，其中鸟氨酸脱羧酶活性升高与阿尔茨海默病的进程有关[339]。
它们在食物中含量丰富，能迅速被吸收并分布到身体各组织[340]。然而，肠道下部的多胺含量被认为主要是微生物来源[337]。老年人维持多胺的血液循环水平, 与延长寿命和预防与年龄相关的疾病有关[34,341]。相反，与健康个体相比，AD患者血液中的亚精胺水平较低[342]，在另一项针对养老院老年人的研究中，这一特征与较低的MMSE评分有关[343]。
保持足够的多胺水平可能是维持细胞代谢最佳功能和预防慢性疾病的一种有价值的方法。补充可以通过定期摄入富含多胺的食物或合成多胺，或通过益生菌补充剂提供微生物多胺合成来实现[344]。最近的一项研究强调，橄榄油、水果、奶酪和海鲜是多胺的良好来源，稳定摄入多胺可能对延长人类寿命有作用。作者推测，其机制可能是多胺能够抵抗轻度慢性炎症，并对血管功能产生有益影响[340]。另一项研究报道了通过自我报告的食物频率问卷估计的亚精胺摄入量与老年人皮层厚度和海马体积之间的关系[345]。
一项对小鼠的研究表明，长期服用精氨酸(合成多胺的前体)和益生菌LKM512可以通过微生物群产生多胺的机制来预防年龄诱导的记忆障碍[341]。假定多胺的保护特性是抑制细胞因子的释放，抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生[346,347]，通过预防脱髓鞘影响t细胞功能和维持突触可塑性[347]，从而对体现神经变性特征的事件提出防御[348,349]。多胺还具有诱导细胞保护性自噬的能力，这一过程涉及受损细胞器和生物碎片的降解[344,350,351]。它们在线粒体代谢功能的维持中起着重要作用。事实上，亚精胺需要化学修饰真核起始因子5A (eIF5A)，这是巨噬细胞中参与TCA循环维持和电子传递链的重要酶[352]，这突出了这种多胺在线粒体代谢调节中的重要作用，因为任何活性降低都可能导致神经炎症和神经变性[348,349]。
如前所述，宿主细菌产生的多胺最近被证明可以延缓小鼠衰老[341]。虽然确切的机制尚未阐明，但作者推测自噬[350,351]可能在衰老过程中保存记忆能力方面发挥作用。最近对小鼠的研究进一步证实了这一点，这些研究表明，补充精胺和精胺可能通过自噬、促进ATP、减少ROS[353, 354]和炎症[355]等机制延缓脑老化，减轻AD病理。Maglione及其同事发现，亚精胺对衰老小鼠海马突触改变提供保护，通过晚期治疗(从18个月开始)延长其寿命[356]。
关于自噬和多胺与认知健康的研究正在受到关注，最近已经转化为人体试验。长期富精治疗(剂量:1.2 mg/天)给予有AD风险的参与者，发现其安全性和耐受性良好[357]。这项为期3个月的随机、安慰剂对照、双盲II期试验显示，与安慰剂治疗组相比，治疗组的记忆表现和记忆辨别能力得到了适度改善[358]。作者设计了一项新的试验，使用相同的治疗方法，将干预期延长至12个月，并将纳入更大的队列(n = 100，而不是n = 30)，并在研究开始后18个月进行随访评估[359]。与此同时，另一组向养老院的老年人提供在面包中添加亚精胺3个月，并通过CERAD-Plus测试评估受试者的认知表现，该测试包括七个测试，包括MMSE，单词列表的学习，回忆和识别以及音位液[360]。他们报告说，摄入亚精胺与认知能力的改善之间存在显著的相关性，尤其是在轻度和中度痴呆患者中。他们的初步结果为通过维持体内多胺的可持续水平来缓解认知能力下降提供了希望。
7.4.6 烟酰胺(Nicotinamide)
定植无菌小鼠大脑中ATP和烟酰胺水平缺乏变化表明，能量、烟酸和烟酰胺途径处于严格的内稳态[65]。有证据表明，这些对中枢神经系统神经元的发育和维持至关重要的分子水平随着年龄的增长和神经生成状态而下降[277]。阿尔茨海默病动物模型的令人鼓舞的结果导致了对轻度至中度阿尔茨海默病受试者进行为期24周的双盲、安慰剂对照的烟酰胺随机临床试验[279]。
不幸的是，这项研究未能显示出这些志愿者的认知功能有所改善。一项类似的研究为老年轻度认知损伤患者提供了为期10周的烟酰胺核苷(NR)补充治疗[361]。该试验的结果表明，它对大脑的某些功能和脆弱性测量有积极影响，但与之前的研究一样，最终在认知测量方面没有改变[361]。这说明了将动物研究结果转化为人体试验的复杂性，以及剂量、补充时间和影响成功结果可能性的环境因素。尽管如此，最近的研究表明，肠道微生物群可以协助烟酰胺和其他NAD +前体的产生[254]，Kim等人证明，在小鼠中使用烟酰胺单核苷酸治疗不仅导致微生物产生脱酰胺产物烟酸单核苷酸，而且还使内源性NR水平增加了两倍，表明肠道微生物群与烟酸和烟酰胺途径之间存在重要联系[280]。
7.4.7 维生素K
维生素K是一种重要的微量营养素，可以直接从我们的饮食(叶绿醌)或肠道微生物群(甲基萘醌)中获得[362]。维生素K在凝血中的作用及其对脑髓磷脂完整性的有益作用已被明确[363,364]。最近的研究概述了维生素K水平与认知表现之间的积极关系[365,366]，维生素K拮抗剂对大鼠的管理改变了认知表现[367]。在老年人群中，饮食中维生素K摄入量的增加与主观记忆抱怨的减少有关[368]，而低浓度的维生素K血液中维生素K与APOE-ε4等位基因相关;是AD最大的遗传危险因素[363]。然而，微生物衍生的维生素K与认知之间的直接关系，以及它作为认知能力下降的风险因素的使用，尚未被发现。
图3:微生物衍生代谢物影响认知功能的关键潜在途径。微生物代谢物与大脑联系的主要潜在机制示意图。膳食来源的前体分子可被肠道微生物代谢形成生物活性代谢物。这些微生物衍生的代谢物可以影响肠道通透性、血脑屏障功能、神经炎症、迷走神经激活、神经发生和兴奋毒性，影响微生物-肠-脑轴和认知功能的调节。绿色强调保护和有益的作用，而红色则表示有害的作用。缩写词:BBB:血脑屏障;DCA:脱氧胆酸;ECC:肠嗜铬细胞;FMO:含黄素单加氧酶;γ-氨基丁酸;IA:吲哚-3-丙烯酸;IAA:吲哚-3-乙酸;IAld: indole-3-aldehyde;ILA:吲哚-3-乳酸;i3: indoxyl-3-sulfate;KYNA;犬尿酸;LCA:石胆酸;n -甲基- d -天冬氨酸受体;五胞胎;喹啉酸;TMA,三甲胺;TMAO:三甲胺n -氧化物;TUDCA:牛磺酸脱氧胆酸。
8.结论及未来发展方向
微生物衍生代谢物影响认知能力下降的概念越来越受到关注，在神经科学、代谢组学和肝病学领域具有重要意义。然而，由于这种关系的复杂性，具体的无数机制在很大程度上仍然是未知的，而个体代谢物的定义作用仅被选定为少数(摘要见图3)。因此，在这种模糊性中，仍然需要进一步的研究来突出和验证关键途径、代谢物和机制，以进一步阐明微生物-肠道-脑轴对认知的影响[189]。
这个不断发展的领域仍然面临着许多挑战。首先，特异性的缺乏限制了我们区分宿主和微生物衍生代谢物贡献的能力，特别是如果存在已知的共同代谢，真正的微生物参与可能被掩盖或夸大。其次，正如TMAO[362]所证明的那样，在特定环境和剂量条件下，某些代谢物之间仍然存在一些不一致性。这可能部分是由于研究之间的异质性，研究设计、评估认知表现和/或量化代谢物的方法存在差异。因此，进一步的研究应通过更标准化的方法进行整理，以增加可比性。第三，微生物组对认知的影响并不是肠道中产生的微生物代谢物的总量，因为这些代谢物穿透血脑屏障的不同能力起着关键作用[79]。因此，许多代谢物穿过血脑屏障的机制仍然未知，有些甚至可能是从头合成的。第四，从转运(translational )的角度来看，所描述的研究主要是在动物身上进行的。确定这些发现是否适用于人类将是至关重要的，但也具有挑战性，因为人类会遇到更大的复杂性和环境暴露，进而塑造每个人的微生物群[369]。最后，理解这些高度复杂的系统，特别是当我们更多地转向人类研究时，需要不断改进计算和统计方法，以获得和实施综合方法所需的多组学和纵向数据[330]。总之，这些挑战使得很难以一种机制的方式概述特定的宿主-微生物群相互作用，这是将该领域过去的关联推进到可实施的微生物群驱动目标所必需的。
然而，大量的关联研究强调了将微生物群衍生代谢物作为认知能力下降的危险因素的积极前景[370]。未来的研究应该在人类认知衰退的各个阶段使用稳健和可复制的代谢表型。最近使用这种方法的进展正在进行中，利用尿液[371]和血液[153,372]的代谢表型来预测早期AD的准确性很高。然而，一些使用可比方法的研究未能重复这些发现[373,374]。这可能是由于神经退行性疾病中认知衰退的异质性以及代谢谱分析方法的多样性造成的，包括1H-NMR、LC-MS / MS、GC-MS、UHPLC-MS和CE-MS[371]。因此，目前，文献太少，无法支持在临床实践中实施代谢物衍生的危险因素。
总之，尽管要充分了解微生物衍生代谢物作为认知衰退的关键介质的作用仍有重要的工作要做，但确定促进健康衰老和认知的可改变因素将对当今不断增长的老年人口具有重要的临床意义，同时也有助于确定新的潜在机制。
9. 总结
| 代谢物类型 | 代谢物 | 该代谢物与认知和痴呆的关联 |
|---|---|---|
| 胆汁酸 | 胆汁酸去氧胆酸 | 在MCI和AD病例中，胆汁酸谱发生了改变，细胞毒性继发性胆汁酸增加，原发性胆汁酸减少。 |
| 牛磺酸去氧胆酸 | 可降低Aβ聚集物、神经元凋亡、记忆缺陷和TAU磷酸化；增强了神经干细胞增殖和早期神经发生，可能抵消阿尔茨海默病的病理进展。 | |
| 氧化三甲胺(TMAO) | 氧化三甲胺(TMAO) | TMAO可以促进和增强过度磷酸化和大多数突变的TAU蛋白的微管组装，减少微管拆卸和神经元死亡，进而促进神经炎症和认知下降；合理浓度反而有保护作用。 |
| 氨基酸类物质 | 犬尿氨酸途径(kynurenine pathway) | 喹啉酸是一种内源性神经毒素，犬尿酸对喹啉酸的毒性具有神经保护作用。 |
| 血清素通路(Serotonin pathway) | 血清素的减少通常与学习、记忆巩固[226]和长期记忆[227]的下降有关。 | |
| 其他色氨酸代谢物 | 细菌色氨酸分解代谢物通过星形胶质细胞芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)的配体激活减少了中枢神经系统炎症[240]。 | |
| 谷氨酰胺(GABA) | 谷氨酰胺(GABA)是人脑和身体其他部位的主要抑制性神经递质,该分子最近被证明既是肠道细菌的产物，也是其他肠道菌群成员的重要底物。 | |
| 其他细菌氨基酸代谢物 | 对甲酚衍生物与细胞死亡和功能障碍有关，对中枢神经系统有致病作用。 咪唑丙酸酯(ImP)与认知功能下降也存在关联。 | |
| 其他细菌来源的代谢物 | 短链脂肪酸(SCFA) | 短链脂肪酸可穿过血脑屏障，可能有助于保持血脑屏障的完整性;减少对形成大脑功能很重要的神经炎症过程;戊酸、丁酸和丙酸会干扰Aβ组装所需的蛋白质-蛋白质相互作用，从而可能减少有毒聚集体的形成。 |
| 乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach) | 乙酰胆碱可调节肠道运动、分泌和肠内神经传递。对神经元间兴奋性信号的传递至关重要，其失调与AD密切相关。 | |
| 多巴胺(Dopamine) | 多巴胺能神经递质传递异常与认知能力下降和许多中枢神经系统疾病有关。 | |
| 多酚(Polyphenols) | 微生物衍生的酚类化合物对人类神经母细胞瘤细胞系具有神经保护作用。 | |
| 多氨(Polyamines) | 小鼠中，多胺水平随着大脑老化而下降;人类中，亚精胺水平在40岁时达到峰值。 | |
| 烟酰胺(Nicotinamide) | 烟酰胺对中枢神经系统神经元的发育和维持至关重要，其分子水平随着年龄的增长和神经生成状态而下降。 | |
| 维生素K(Vitamin K) | 维生素K与主观认知正相关，维生素K摄入量的增加与主观记忆抱怨的减少有关。 |
1999
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