论文解读：CLNN-loop：预测不同细胞系和CTCF结合位点 (CBS) 对类型中CTCF介导的染色质环的深度学习模型

Title:CLNN-loop: A deep learning model to predict CTCF-mediated chromatin loops in the different cell lines and CTCF-binding sites (CBS) pair types

期刊：Bioinformatics

中科院分区：2区

影响因子：6.931

DOI:CLNN-loop: a deep learning model to predict CTCF-mediated chromatin loops in the different cell lines and CTCF-binding sites (CBS) pair types | Bioinformatics | Oxford Academic

文章链接：CLNN-loop: a deep learning model to predict CTCF-mediated chromatin loops in the different cell lines and CTCF-binding sites (CBS) pair types | Bioinformatics | Oxford Academic

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服务器：CLNN

发表时间：2022年8月23日

目录

摘要

1 背景

2 数据集

3 方法

3.1 特征编码

3.1.1 RCKmer

3.1.2 CPSE

3.1.3 NPSE

3.1.4 CPSTNPss

3.1.5 CPSTNPds

4 深度学习框架

5. 结果

6 论文实验相关

6.1 模型优化

6.2 十倍交叉验证

6.3 独立测试

6.4 与前人做的结果比较

6.5 新细胞验证模型

6.6 不同算法的比较

7 讨论

8 结论

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摘要

       动机：三维 (3D) 基因组组织在基因调控和疾病机制中至关重要。先前的研究表明，CTCF介导的染色质环对于研究细胞的3D结构至关重要。尽管已经开发了各种实验技术来检测染色质环，但发现它们既耗时又昂贵。如今，各种基于序列的计算方法可以捕获3D基因组组织的重要特征并帮助预测染色质环。然而，这些方法在预测染色质环方面性能低下，泛化能力差。

       结果：在这里，我们提出了一种新的深度学习模型，称为CLNN-loop，通过融合多个基于序列的特征来预测不同细胞系和CTCF结合位点 (CBS) 对类型中的染色质环。基于前人研究中的数据集进行的一系列检查分析表明，CLNN-loop 具有令人满意的性能，在预测染色质环方面优于现有方法。此外，我们应用 SHAP 框架来解释不同模型的预测，发现CTCF基序和序列保守性是不同细胞系和CBS对类型中染色质环的重要标志。

1 背景

     三维基因组组织在基因调控、DNA 复制中起着关键作用、进化和疾病机制。随着高通量染色体构象捕获技术（Hi-C）的发展，Rao et al. (2014) 发现结构和功能单元染色质环以 1 kb 的分辨率直接调节基因表达。先前的研究表明，染色质环由结构蛋白CCCTC结合因子 (CTCF) 和内聚素通过挤压介导，其中CTCF基序在两个位点以会聚方向与特定的非回文基序结合并充当环锚。

     在过去的几年里，各种实验技术被用于检测染色质环，如高通量染色体构型捕获(Hi-C) ，染色质与配对端标记的相互作用分析(ChIA-PET) 和捕获Hi-C 。然而，这些技术不仅在某些情况下不适用，而且耗时和昂贵。为了解决这些问题，已经提出了几种计算方法来预测染色质环。其中一些方法，如RIPPLE、TargetFinder、3DepiLoop、CTCF-MP、Lollipop和Peakachu依赖于机器学习模型，而其他方法则利用先进的深度学习方法构建有效的预测模型，如DeepTACT、SPEID和deepC。

      尽管这些计算方法促进了染色质环的预测，但它们需要大量的功能基因组信号，这在实践中难以实现。因此，吕等人。 (2021) 提出了一种名为 Deep-loop 的深度学习模型，仅使用序列来预测染色质环。然而，他们的方法中的几个缺点仍有待解决。首先，他们只使用了卷积神经网络（CNN），因此 Deep-loop 无法捕捉特征的顺序关系。第二个是它们的特定位置特征编码方案在不同 CBS 对的染色质环中显示出相反的分布。此外，他们只评估了四种特征编码方案，因此选择的特征可能不是最丰富的。总体而言，Deep-loop 的性能在某些情况下并不令人满意。特别是难以满足预测不同细胞系和CBS对类型中染色质环的要求。

    因此，我们提出了一种新的深度学习框架，称为 CLNN-loop（一种基于 CNN 和长短期记忆 (LSTM) 的神经网络），以准确预测CTCF介导的染色质环。具体来说，我们利用双向 LSTM 来捕获特征的顺序关系。此外，我们评估了 31 个基于序列的特征并确定了 5 个信息量最大的特征，并且我们根据染色质环的多方向特征改进了位置特异性特征。我们的主要贡献如下：（i）我们改进了位置评分函数（PSF）、基于单链的位置特异性三核苷酸倾向（PSTNPss）和基于双链的位置特异性三核苷酸倾向（PSTNPds）的性能：在预测不同细胞系和 CBS 对类型中的染色质环时染色质环的特征。 (ii) 我们确定了预测染色质环的五个最有用的特征。 (iii) 我们提出了一种新模型，称为 CLNN-loop，以准确预测相同细胞系/CBS 对类型中 CTCF