哺乳动物 NF-κB 家族由五种成员组成:RelA/p65、c-Rel、RelB、p50 (NF-κB1) 和 p52 (NF-κB2),它们可以形成各种异源二聚体或者同源二聚体 (如常见 p50/RelA 异源二聚体),并通过与启动子的 κB 位点结合来激活大量基因。
所有 NF-κB 亚基都包含一个保守的 Rel 同源域 (RHD),可促进二聚化和 DNA 结合。RelA/p65、c-Rel 和 RelB 亚基还包含一个反式激活域 (TAs),对转录活性至关重要 (如图 1A)。p50 和 p52 亚基不包含 TAs,在同源二聚体形式中主要充当转录阻遏物 (与反式激活 Rel 亚基异二聚化时可以刺激转录)。
细胞质中含有的 IκB 蛋白会抑制 NF-κB 蛋白。当前已鉴定出的主要 IκB 家族成员:IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε 以及前体蛋白 p100 和 p105 (如图 1B)。前面说到的 p50 和 p52 亚基有一个共同点,即它们都是由前体蛋白 p105 和 p100 的蛋白水解加工产生的。
NF-κB 激活通过两个主要信号通路发生:经典和非经典 NF-κB 信号通路,两种通路具有不同的激活机制。
■ 经典 NF-κB 通路
在暴露于促炎信号后数分钟内被激活。它由含有 NEMO (也称为 IKKγ,NF-κB 信号必需调节剂) 的 IKK 复合物的激活介导,后者又指定经典的 IκB 进行降解,随后释放 NF-κB 二聚体用于核易位。(注:IKK 复合物包括三个重要的成员,NEMO,IKKα,IKKβ)。
■ 非经典 NF-κB 通路
由特定的受体激活,如 TNF 受体超家族成员,由独立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 诱导激酶) 介导。另外,通过突变或 NEMO 缺失来抑制经典 NF-κB 激活会增加 NIK 积累,并产生异常的非经典 NF-κB 信号。
左:经典途径由许多信号触发,涉及 TAK1 激活 IKK 复合物、IKK 介导 IκBα 磷酸化和随后的降解,导致 NF-κB 异二聚体 RelA/p50