一种潜在首创的（first-in-class）选择性THR-β激动剂最新研究进展【AbMole】

Resmetirom (MGL-3196、VIA-3196、瑞色替罗）是一种潜在首创的（first-in-class）、靶向肝脏的选择性甲状腺激素受体(THR)-β激动剂，EC50值为0.21 μM。Resmetirom能避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，可用于NASH的研究。

Resmetirom 通过以 RGS5 依赖性方式抑制 STAT3 和 NF-κB 信号通路来改善 NASH 模型小鼠。

但对其潜在机制知之甚少。因此，通过建立NASH细胞模型，在体外测试resmetirom对NASH的预防效果。采用RNA-seq进行筛选，并进行抢救实验以验证靶基因。采用NASH小鼠模型进一步阐明了resmetirom的作用和潜在机制。

研究发现，Resmetirom有效消除了脂质积累，降低了甘油三酯（TG）水平。此外，NASH模型中抑制的RGS5可以通过resmetirom处理恢复。RGS5的沉默有效地削弱了resmetirom的作用。

在NASH小鼠模型中，在肝组织中观察到明显的肝脏灰色化、肝纤维化和炎症以及巨噬细胞浸润增加，而resmetirom几乎使它们恢复到正常状态。实验数据也证实，resmetirom在NASH中具有巨大潜力。

最后，RGS5在NASH小鼠模型中被抑制，resmetirom处理后上调，而STAT3和NF-κB信号通路在NASH中被激活，但被抑制。Resmetirom 可以通过以 RGS5 依赖性方式抑制 STAT3 和 NF-κB 信号通路来改善 NASH。

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