Cerebral Cortex：静息态下功能连接的遗传力:跨网络的动态均值、动态变异性和静态连接的评估

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1.摘要
最近评估大脑功能连接体的遗传性的努力主要集中在静态连接上。然而，评估随时间变化的连通性可以为大脑功能的内在动态本质提供有价值的见解。在这里，研究人员检查了人类连接组计划静息态fMRI数据的遗传率，以确定功能连接的动态波动是否有遗传基础。除了动态平均值和标准静态连通性外，还对动态连通性变化进行了评估。
遗传率使用ACE (APACE)的加速排列推断(Accelerated Permutation Inference)进行估计，该方法模拟了加性遗传(h2)、共同环境(c2)和唯一环境(e2)变化。遗传力中等(平均h²:动态均值= 0.35，动态变异性= 0.45，静态= 0.37)，动态变异性比动态均值或静态连通性更大。此外，动态变异的遗传力在多个网络连接的两个阶段都是可靠的，特别是在高阶认知和视觉网络之间。对于动态平均和静态连通性，在网络中发现了相似的遗传模式。这些发现支持动态连接受基因影响的观点。网络连接的灵活性，而不仅仅是它们的强度，是一种可遗传的内表型，可能导致特质行为的倾向。
2.简述
对双胞胎的检查为理解大脑网络功能的遗传性提供了宝贵的机会。人类连接组项目(HCP)是一项多模态神经成像研究，包括数百个兄弟姐妹组的家庭结构，包括MZ双胞胎、DZ双胞胎、非双胞胎兄弟姐妹以及单胞胎。在这里，我们使用DCC和ACE模型在HCP数据集中使用动态和静态度量来研究网络FC的遗传力。这是第一个研究动态FC(反映网络灵活性的指标)的变化本身是否可遗传的研究。
3.材料和方法
3.1被试、数据采集、数据预处理
HCP 900数据集的815位健康被试。包括81MZ双胞胎，78DZ双胞胎，103非双胞胎兄弟，113无关被试。采集4个14min33s静息态数据,分为2sessions。ICA+FIX伪迹去除、去均值、变异性标准化、ICA降维。组ICA在几个维度进行了工作(即25、50、100、200、300个组分)。预计较高的ICA维数将改善网络连通性估计，因为网络的空间识别更加精确，而且每个网络包含更多的边。因此，我们的主要分析使用变异性分量模型来检验300维ICA的遗传力。对其他ICA维度进行后续分析，以评估ICA维度对遗传力估计的影响。整个处理流程见图1.
3.2网络识别
我们的主要分析检验了300维ICA数据集的平均网络内和网络间连通性估计的遗传力。为了评估边缘连接的遗传力值范围，对所有信号成分之间的个体连接进行了跟踪分析。为了进行网络分类和信号分量识别，使用之前定义的标准，基于空间重叠的Yeo 7-网络分区，对Group-ICA分量空间图的体积的MNI152 3D空间版本进行自动标记。这包括对每个成分地图中前5%的体素进行阈值化，然后将成分分配给空间重叠最高的网络。因此，每个成分被标记为7个Yeo网络之一:视觉(VN)，躯体运动(SMN)，背侧注意(DAN)，腹侧注意(VAN)，边缘(LN)，额顶叶(FPN)，或默认模式(DMN)，或如果它有一个低程度的网络重叠，就被分类为噪声。这导致65个信号成分(29 VN, 8 SMN, 3 DAN, 2 VAN, 8 FPN, 15 DMN)用于计算连通性。由于没有成分被归类为LN，只有6个网络被纳入网络分析。
为了确定这种标记方法是否准确地标记了噪声成分，ICA成分也完全基于成分时间过程的时间特征进行了标记。这涉及检查LF:HF功率，基于以前的方法。LF功率定义为0.1 ~ 0.01 Hz功率的积分，HF功率定义为0.2 ~ 0.67 Hz功率。后者是在Allen et al.(2011)将高频功率定义为0.15-0.25 Hz的基础上进行修改的。最近的研究表明，静息态网络特征存在的频率比之前认为的更高，因此，由于HCP多频带采集的时间分辨率更高，目前的研究将最小频率提高到0.2 Hz，并将最大频率设置为0.67 Hz。为了计算低频:高频功率，首先在这些预定范围内计算功率的积分，在每个个体和每个成分的时间进程内。然后，如果所有受试者的平均低频功率大于2(即，至少是成分中低频功率的两倍)，或其他分类为噪声，则每个ICA组件被归类为信号。
将新的时间分类与我们之前使用Yeo 7网络空间重叠的成分分类进行比较，我们发现了90%的敏感性和89%的特异性。我们之前的空间方法将300个成分中的65个划分为信号，而新的时间方法将87个网络划分为信号。使用这两种方法，共有58个成分被一致归类为信号，使用Yeo空间重叠方法，65个成分中只有7个归类为信号，使用时间方法时其归类为噪声。说明之前的空间方法在区分信号和噪声分量方面做得比较好。
在当前的研究中，使用Yeo 7-网络分段来标记ICs，而不是更细粒度的分段，因为以前的研究表明，更高的模型阶ICA倾向于将较大的网络细分为较小的子网。因此，使用300分量高模型阶独立分量分析(ICA)来区分每个独立分量所具有的子网络。然后使用粗功能标记将这些成分分组成更大规模的网络。

图1 数据处理流程
3.3动态和静态连接估计
对于动态连接和静态连接，初级ACE模型检验了网络连接的遗传率，后续ACE模型检验了边缘连接的遗传率。网络方面的估计包括首先计算所有信号分量对之间的边连接，然后对确定为特定网络对的这些连接进行平均。对于目前研究中包含的6个Yeo网络，这导致了21个网络连接(即6 * 2^5 = 21)，包括网络内部和网络之间的连接。
对于每65个信号分量之间的边向连接，这将导致2080个连接(即65 * 2^64)。DCC用于计算动态连通性(https://github.com/canlab/Lindquist_Dynamic_Correlation)。简单地说，DCC是一种多元波动率方法，在该方法中，当前条件相关性使用条件相关性的过去估计和当前观测值的线性组合来更新。DCC通过拟最大似然法估计模型参数，因此，不像滑动窗口方法，不需要设置任意的窗口长度。每个参与者的4次静止状态runs的每个时间点都获得了两两动态连接值。在每个扫描session的2400个时间点上生成一个由2080个边连接值(即65个信号成分之间的所有成对连接)组成的矩阵。在每个扫描session的2400个时间点上生成了21个网络连接值的矩阵(即6个Yeo网络之间的所有成对连接)。然后将动态连通性总结为一次run中所有时间点的平均值或变异性。因此，DCC均值代表一次run的动态连接强度，而DCC变异性代表一次run的动态连接的可变性或灵活性。对于每个连接，静态连接是两两信号分量时间过程之间的皮尔逊相关系数，因此，代表整个运行的标准FC。与DCC测量一样，这首先是在每次run中计算的，然后是取run的平均值。对21个网络连接的动态连通性和静态连通性的均值和变异性进行ACE建模，并对2080个边连接进行后续遗传模型。
3.4连通性的动态均值、变异性和静态均值的遗传力
利用ACE模型的加速置换推断进行遗传度分析。遗传力的ACE模型是利用家庭结构对可加性遗传(a)、共同环境©和唯一环境(E)变化进行的变异性分解。每个APACE模型包括有害变量(年龄、性别、年龄²、年龄x性别、年龄² x性别、利手、种族、民族和扫描移动)。
4.结果
4.1网络连接的可遗传性
动态(均值和变异性)和静态连通性测量都导致了所有网络对的非零遗传力值(图S1)。动态连通性的遗传力值与更传统的静态连通性遗传力值的范围相似(图2)。动态连通性平均遗传力范围为0.21 ~ 0.53，与静态连通性的遗传力范围相似，且与之前检验传统静态FC遗传力的研究具有可比性。动态连通性变异性的遗传力范围为0.2 ~ 0.59，也在与静态连通性遗传力相似的范围内。

图2 对连接度量的相对贡献
4.2跨网络对测试可遗传性
图S1显示了3个连接度量在每个session期间的网络可遗传性。对于动态平均和静态连接，只有VN-DAN网络连接的遗传率在两个sessions中保持显著性。另一方面，对于动态连通性的变异性，遗传力对一些网络对是一致显著的。这包括VN- SMN，VN-VAN，VN-FPN，VN-DMN，SMN-VAN，andDAN-FPN。
4.3跨不同扫描长度测试可遗传性
对连续的时间点以及run平均时间点，检验扫描长度对遗传率估计的影响。图3显示，对于300、600、900、1200、2400、3600和4800时间点(即3:36、7:12、10:48、14:24、28:48、43:12和57:36 (min:s))的连续扫描长度，在遗传力估计稳定(2400-3600时间点或28-43分钟)之前，需要较长的扫描周期。这是所有3个连接性指标的情况;
尽管，正如目前的研究一致发现的，DCC变异倾向于在所有扫描长度上导致更高的遗传率，与DCC平均值和静态连通性相比，需要更少的时间点来稳定。图4显示，对于平均扫描长度，在4次扫描长度为300、600、900和1200时，遗传力值总体上是一致的。对于静态连通性，在扫描长度为300时，遗传力值较低，但在扫描长度＞300时，遗传力值趋于一致。对于DCC测量，所有扫描长度的遗传力值都是稳定的。

图3 遗传性作为连续扫描长度的函数

图4 遗传性作为评价4runs的扫描长度的函数
4.4跨不同维度测试遗传性
表S1显示了session1和session2在25、50、100、200和300分量ICA维度上的网络遗传性值的范围和平均值。遗传力值在ICA维度上变化不大。虽然DCC变异性的遗传力值在25 ~ 300个组分之间略有增加，但这主要是由于小于100个组分的ICA维数值较小。对于DCC均值和静态连通性，这种趋势不太明显。在所有ICA维度上，DCC变异性倾向于比DCC均值或静态连通性具有更高的遗传力值。
4.5测试个体连接的遗传性
表S2显示了session1和session2的300维ICA的个体连接遗传力值的范围和平均值。由于大量的个体连接，仅对主要的300维ICA结果进行了遗传力检验。我们发现，与平均网络连接相比，单个连接的遗传力范围更大，平均遗传力更低。这可能是由于一些个体连接的遗传率非常低。
4.6对动态连接变异性的更高的遗传性
如前所述，动态连通性平均值与静态FC值相似。这对实际的连通性值和遗传力都是正确的。动态变异性的遗传力有高于动态均值和静态连通性的趋势。在不同维度(表S1)以及单个连接(表S2)中都发现了这种趋势。当考虑扫描长度的影响时，DCC变异性也倾向于在所有扫描长度上具有较高的遗传力值(图3)。为了确定这一趋势在21对网络中是否显著，对于300维ICA的优先遗传力结果，我们进行了双尾测试，配对t检验，检验21对网络中动态变异性的遗传力与动态均值或静态连通性的遗传力是否不同。我们发现，在两个阶段，动态变异性的遗传力都高于动态均值，动态变异性也倾向于高于静态连通性。
5.结论
我们的结果证明了检验动态连通性指标遗传性的效用，并提供了证据，表明遗传对动态连通性变异性的影响比静态和平均动态测量的影响更大。这表明，除了网络强度之外，网络灵活性也是影响行为特质水平差异的重要因素。建立功能网络的遗传性对理解疾病的病因具有潜在深远的意义。许多神经和精神疾病，如精神分裂症、自闭症、阿尔茨海默症、多动症，都有很强的遗传成分，并与大脑回路的异常功能有关。评估动态均值和方差与遗传学的关系有助于鉴定内表型。这些内表型可能反过来阐明这些疾病的神经生物学病因，并有助于新疗法的发展。

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