Nature子刊：阅读表现与大脑结构、表型和遗传的相关性

阅读是一种进化上的新发展，它招募和调节连接初级和语言处理区域的大脑回路。我们研究了大脑物理结构的指标是否与阅读表现相关，以及遗传变异是否影响这种关系。为此，我们使用了9 - 10岁儿童的青少年大脑认知发展数据集(n = 9013)，并关注了150项皮质表面积(CSA)和厚度的测量。我们的研究结果表明，阅读表现与包括阅读网络相关区域在内的九种大脑结构有关。此外，我们表明，这种关系部分是由遗传因素介导的，包括其中两个测量：整个左半球的CSA，特别是左颞上回的CSA。这些影响强调了基因、大脑和阅读之间复杂而微妙的相互作用，这是一种部分可遗传的多基因技能，依赖于分布式网络。

阅读需要一个能够整合书写单词的正字法、语音和词汇语义特征的大脑系统。大约5000年前发明的阅读技术，并没有为进化提供足够的时间来发展这样一个特定的回路。因此，阅读调动了大脑中与语言和视觉处理有关的现有网络，包括额下回(IFG)、颞上回(STG)、顶叶下回和枕颞区(梭状回、颞下回)。这种阅读网络的发展，包括一个背侧(语音)和一个腹侧(词汇-语义)处理流，是由读写环境和遗传约束形成的。

最令人信服的证据是，环境因素在发展这一网络中的重要性是，学习阅读需要指导，而不识字的人没有显示出识字大脑的标志，识字大脑是枕颞回中一个功能明确的区域，专门负责单词识别。此外，阅读技能的发展受到社会经济因素(照顾者教育和家庭识字环境)、阅读教学方法/实践以及学习这些技能的语言的正字法的影响。

阅读网络也在发展性阅读障碍(DD)患者中进行了研究。发展性阅读障碍被定义为一种阅读障碍，尽管智力正常，受过充分的教育，缺乏明显的感觉或神经损伤。虽然DD中有许多不同的缺陷，但人们普遍认为DD涉及语音相关的阅读处理缺陷。尽管关于DD的神经解剖学标记的文献参差不一，但DD患者的几个对阅读很重要的关键区域显示出体积或表面积的减少。这表明阅读网络发展的差异可能会导致DD的阅读缺陷。

遗传变异解释了阅读能力的重要组成部分，一般阅读表现(阅读速度和准确性)的基于双胞胎的遗传率(twin-h2)估计为0.66，对阅读准确性，基于群体的遗传率(单核苷酸多态性(SNP)-h2)估计高达0.50。迄今为止，对语言和阅读相关性状进行的最大的全基因组关联研究(GWAS) (n = 34,000)证实了这些性状的遗传力估计，确定了1号染色体上单个全基因组显著的单词阅读准确性位点。该研究还强调了阅读相关测量与其他认知成分和左颞上沟库皮质表面积(CSA)的共同遗传成分。DD还具有复杂的遗传和环境病因，双h2估计为0.40-0.60和SNP-h2估计为0.15-0.19。最近另一项前所未有的GWAS研究样本量(超过51,000例)在全基因组显著水平上发现了42个与自我报告的阅读障碍状态相关的位点，这与该性状的高多基因性一致。最近，脑成像遗传学领域也因元分析的努力和大规模数据集(如英国生物银行)而发生了革命性的变化，提供了对遗传学在塑造大脑结构中所起作用的见解。然而，关于这些遗传效应如何影响认知功能和人类行为的神经生物学的机制解释仍然缺乏。

在过去的十年中，关于阅读表现的脑成像遗传学的研究有所增加，主要是研究广泛的神经成像表型和候选阅读基因之间的关系，以及一些全基因组研究。到目前为止，功能研究依赖于小样本(范围为33到427名参与者)，并产生了不同的发现，反映了表征阅读表型并将其与信息任务设计相结合的挑战性任务，以及将这些功能设计转移到更大数据集的难度。结构成像研究有更大的样本量(范围56 - 1717)，但考虑到阅读和大脑表型的多基因性，这些仍然太小，无法有力地确定预期的小遗传影响。此外，阅读本身是一种复杂的能力，可以通过不同的构念来衡量。例如，单词阅读流畅性既衡量阅读的准确性，也衡量阅读的速度，被用作熟练阅读的代表，而其他任务，如非单词阅读则涉及语音解码部分。这些行为测量上的差异可能也导致了影像学文献中的混合结果。这些研究为理解遗传变异与大脑表型和阅读之间的联系提供了基础，但在分析方法上缺乏系统性，因为到目前为止，只有少数表型和遗传位点被考虑。

使用大型数据集来识别稳健且可扩展的阅读脑相关性，以进行遗传分析并寻求可复制的结果是至关重要的。本研究的目的有两个：(1)确定发育中的大脑中与阅读相关的大脑因素;(2)检查基因是否影响大脑阅读关联(图1)。为了实现这些目标，我们使用了三种互补的分析方法，即(1)对9至10岁美国儿童(n = 9,013)的青少年大脑认知发展(ABCD)数据集进行回归分析，以定义与阅读表现一致的结构皮质测量(目标a;图1)、(2)通过使用ABCD和其他公开可用的数据集估计这些特征的遗传力来检查阅读相关认知和大脑测量的遗传结构(目标B);(3)通过遗传相关和多基因评分(PGS)结合中介分析探索对大脑和阅读的共同遗传影响(目标B)。

总之，我们期望在已知的阅读网络中可靠地识别大脑行为关联，并利用大型ABCD数据集来揭示其他更微妙但可靠的关联，这些关联尚未在较小的数据集中被检测到。由于阅读网络主要向左侧化，我们首先考虑左半球皮质厚度(CT)和CSA的区域测量。然而，在第二阶段，我们观察感兴趣的同位右半球区域，以检查半球特异性。由于语音理解在本体上先于读写，我们提出语音处理网络的中枢区域(如IFG或STG)将与阅读表现相关。此外，如果遗传效应介导了这种效应，它们很可能作用于这些区域，而不是作用于其他区域，如腹侧枕颞皮质，后者是一个高度可塑性和环境可塑性强的区域。

图1 研究目标和研究方案

1. 结果

1.1 阅读表现与左半球结构相关

为了确定发育中的大脑中阅读的可靠皮层结构相关性(图1a)，我们使用ABCD研究数据集(n = 9013，补充图1)进行了回归分析。由于ABCD数据集是基于人群的数据集，我们将重点放在阅读表现上，将其视为一种数量性状(性状分布见补充图1)。变量定义和描述性统计见补充表1和2。

在第一个基线模型中，我们评估了协变量的影响(式(1))，其中固定效应解释了18.26%的阅读方差(边际R2)。年龄是阅读表现的重要预测因子，尽管样本的年龄范围相对较窄(补充表2)，而性别不是一个显著的预测因子(补充图2和补充表3)。社会经济因素也是很强的预测因子，较高的照顾者教育程度和较高的家庭收入与更好的阅读表现相关。前四个遗传成分也与阅读相关(补充表3和补充图2)。

接下来，我们测试了150项左半球测量对阅读表现的影响:总CSA和平均CT的全球测量，以及使用Destrieux分组的74项CSA和CT的区域测量34。对于每个区域测量，我们包括一个不考虑全局测量的绝对模型(模型1，方程(2))和第二个模型(模型2，方程(3))，该模型评估了考虑全局测量后的相对区域扩张/增厚(补充表4)。模型2中包括的全局测量是区域CT测量的平均左半球CT和区域CSA测量的总左半球CSA。我们将分析重点放在两个模型中与阅读始终相关的区域。考虑到这两种模型，我们可以评估每种成像测量的整体和局部脑效应。

有和没有相关变量的嵌套模型的总CSA(似然比检验(LRT))相关性最强。这反映在模型1中74个区域，CSA测量中有69个与阅读显著相关(图2a和补充表4)，尽管其中大多数(69个中的67个)在调整了总CSA(模型2)后不再显著，这表明在这些地区，与阅读表现的关联是由总CSA驱动的。然而，在两种模型中，两种区域CSA测量值与阅读均显著相关:外侧STG的CSA与阅读始终呈正相关(图2a,c)，顶叶上回(SPG)的CSA与阅读呈正相关，调整后变为负相关。这种反向效应反映出，尽管SPG的总体CSA越大，阅读效果越好，但该区域CSA的相对大小与阅读效果呈负相关。

六个区域的CT与阅读表现一致相关(图2b和补充表4)。中央后回和三个枕区(枕下回和沟、枕颞内侧舌回、枕颞外侧梭状回)与阅读一致相关。两个额上回(额中回、额上回)呈负相关，在调整平均CT值后，相关程度增加(模型2)，表明这些区域相对较薄的CT与更好的阅读表现相关。

在三个分析的子集中，效应大小具有可比性(补充图3)。在我们运行的任何分析中，CT和CSA对读数的beta估计之间没有显着相关性(补充图4)。这表明CSA和CT测量对读数的影响可能是独立的。此外，与阅读相关的任何一种大脑测量都没有与年龄或性别的相互作用(在模型1和2中都没有，补充表5)，这表明我们观察到的影响在这个相对狭窄的发育时间点上是稳定的。通过调整与阅读表现相关的额外认知变量(补充图5和补充表6)，即流体智力、矩阵推理和/或图片词汇，通过敏感性分析评估观察到的关联的特异性。在所有这些分析中，总CSA、外侧STG CSA、枕下回和沟CT以及枕颞外侧梭状回CT与阅读表现显著相关，而在调整了一些额外的认知测量后，其他五项测量的相关性较弱，不再显著。这表明我们观察到的与阅读的关联可能是这些特定区域更普遍的认知效应的一部分(补充表6和补充图6)。

为了确定所观察到的关联是否具有左半球特异性，我们还探讨了同位右半球测量对阅读的影响，其与左半球测量不完全相关，与左侧CSA相似。在区域水平上，对三个测量值进行全局测量(模型2)的调整(补充图8)，这种关联是稳健的。右侧枕颞外侧梭状回的CT与阅读表现始终相关，而对于其他两个测量，在调整全局测量时，关联方向相反:右侧SPG的CSA在调整总右侧CSA后逆转了作用方向，两种模型的右侧额上回CT呈负相关，校正右侧平均CT后相关性增强。

这9个读数相关测量之间的相关性显示了两个独立的簇，反映了测量的类型:一个用于CSA测量，另一个用于CT测量(补充图7a)。在对全局测量进行校正后，相关性显示出影响强度的总体下降，这表明它们大多是相互独立的，因此不太可能反映出与阅读表现的相同关系(补充图7b)。调整后，部分相关方向发生了逆转，这可能反映了区域和全局测量之间的复杂关系:如侧STG的CSA与SPG的CSA呈弱负相关，上额回的CT与其他CT测量呈弱负相关。总之，在校正全局测量之前和之后，一组九种皮层结构测量与该样本的阅读表现一致。敏感性分析表明，在控制其他认知测量的情况下，其中一些影响是阅读所特有的，而且这些关联主要是左半球特有的。

图2 左半球皮质测量对阅读表现的影响(n = 9013)

1.2 与阅读相关的认知和大脑测量的基因结构

作为研究遗传是否影响已确定的脑行为关联的第一步，我们确定了我们感兴趣的特征是否可遗传(图1b(ii))。使用不同的方法和数据集估计阅读、相关认知测量和阅读相关大脑测量(定义见补充表2和3)的遗传度:在ABCD数据集中，SNP-h2是在一组无血缘关系的欧洲血统个体(n = 4,716)中使用基于基因组的限制最大似是(GREML)来估计的，而来自公开数据集的gwas的汇总统计数据则是通过连锁不平衡得分回归(LDSC)来计算SNP-h2的(补充表7)。所有性状和方法的遗传力测量报告在补充表8和补充图9中。

阅读在ABCD数据集中的SNP-h2为0.14(补充表8)，名义上与0有显著差异，而其他认知测量具有低至中度遗传，范围从WISC-V的0.09到词汇的0.25。与阅读相关的所有9个脑结构测量值也具有遗传性(补充图9b)，其中中央后回的CT值最高，枕下回和脑沟的CT值最低(SNP-h2 = 0.11)。所有的数据在名义上都与零有显著差异，尽管有四个(两个区域CSA和两个枕部CT测量)在21个测试测量值的校正后无法存活(补充表8)。在对整体大脑测量值进行调整后，大多数区域估计值较低(补充表8和补充图9b)，只有两个CT测量值在名义上(额叶中回CT)或显著(中央后回CT)不同于零。

从GWAS的汇总统计中得出的SNP-h2估计在单词阅读、阅读障碍、教育程度和认知表现方面是中等的，与原始的GWAS报告一致。来自UK Biobank的所有脑测量的SNP-h2 (LDSC)估计值都与零有显著差异，范围从0.31(总CSA)到0.12(枕下回和沟CT)。

总之，这些分析支持阅读以及与阅读相关的认知和大脑测量具有适度的遗传成分，这部分解释了这些特征的部分变化。

1.3 共同的基因对大脑和阅读的影响

在确定了遗传变异可以解释阅读相关大脑测量的部分差异之后，我们探索了遗传对大脑行为关联的影响程度(图1b(iii))。为此，我们首先计算了遗传相关估计。然后，我们用PGS分析跟踪了最有希望的大脑测量。最后，我们进行了中介分析，以检验CSA测量是否介导PGS对阅读认知表现的影响。

1.4 遗传相关

遗传相关(Genetic correlation, RG)是两个性状由于遗传变异而共享的方差的比例。我们使用LDSC估计了认知特征和大脑测量之间的遗传相关性。没有考虑双变量GREML分析，因为它不能很好地检测不相关的欧洲血统ABCD子集中大脑测量和阅读之间的遗传相关性(补充图10)。在多次测试比较(Bonferroni校正了36项测量)中，没有证据表明任何大脑测量与教育程度、认知表现、DD或单词阅读之间存在遗传相关性(补充图11a和补充表9)。我们进一步分析了使用PGS显示与阅读最强关联的两项测量:总CSA和侧STG. GWAS信号的CSA通常被解释为遗传变异对给定表型的影响。然而，最近的证据指出，它们也可以测量诸如人口分层或间接遗传效应等混杂因素，即父母基因型的影响可能影响个人的环境，也与他们的基因型相关。因此，我们比较了基于兄弟姐妹和基于人群的GWAS的脑成像测量(基于人群的GWAS)和认知测量(认知功能和受教育年限)之间的RG估计值。总CSA与基于兄弟姐妹的认知功能有正相关的遗传关系;而一些CT测量在名义上与兄弟姐妹和/或基于人群的教育程度和认知功能有显著的负相关(补充表10和补充图11b)。

1.5 PGS

PGS是个体水平的预测因子，来自于一个SNP的效应等位基因的总和，通过描述每个SNP与一个性状的关联水平的回归系数进行加权。PGSes还可以通过对性状进行预测来研究两个性状之间的遗传关系。我们首先使用单词阅读、教育程度和认知表现的gwas来定义最能预测ABCD数据集(无血缘欧洲血统子集)阅读的PGS。认知表现的PGS (PGSCP)在P值阈值为0.05时解释了阅读表现的最大方差。因此，我们使用这种最佳PGS在大脑测量中进行交叉性状预测。

该PGSCP是与阅读相关的左侧CSA脑测量的重要预测因子，解释了总CSA方差的0.75%和侧边STG CSA的0.56%。这些结果表明，影响认知表现的遗传效应也会影响与阅读相关的CSA测量。当将总CSA作为协变量纳入回归分析时，区域预测显著降低，不再显著，表明遗传效应在总CSA和侧STG的CSA之间共享(图3)。

图3 左半球CSA测量认知表现的PGS十分位数图(n = 4,080)

1.6 中介分析

阅读成绩、总CSA、外侧STG CSA和认知成绩PGS之间的关系通过一系列中介分析得到了进一步的探讨，如表1所示。PGSCP对阅读的影响部分由CSA测量(总CSA或STG)介导，总CSA的间接影响解释了总pgs阅读效应的4.9%，侧边STG的CSA解释了4.2%(图4)。

当相互调整CSA测量时，间接效应不再显著，这再次支持遗传效应在两种CSA测量中都是共同的(表1)。对于敏感性，我们还重复了调整一般智力测量和图片词汇阅读的中介分析，之后中介效应减弱，但仍然显著（表1）。

总之，通过互补的方法，我们发现阅读表现和与阅读相关的CSA测量之间存在共同的遗传成分，即左半球总CSA和外侧STG的CSA。

图4 CSA在PGSCP与阅读之间的中介作用

2. 讨论

在本研究中，我们在ABCD数据集中建立了一套与阅读表现相关的形态计量度量，由3个CSA和6个CT度量组成，包括阅读网络的相关区域。在控制其他认知测量时，其中一些影响是稳健的，突出了这些影响对阅读的特异性。接下来，我们探讨了基因是否在脑行为关系中发挥作用，并发现两种CSA测量(总CSA和侧STG CSA)存在遗传重叠的证据，但任何CT测量都没有。最后，通过中介分析，我们发现基因-行为关联通过CSA测量部分介导。下面将讨论这些结果。

在对9 - 10岁美国儿童的ABCD研究中，一组九项皮层结构测量一致地与阅读相关。这个数据集的规模(n>9000)使我们能够对左半球阅读的形态测量学(CSA和CT)相关性进行全脑搜索，并发现微小但一致的影响。对于每个区域CT或CSA测量，我们评估了两种效应:一种是全球效应，即给定区域内的变异性测量，另一种是反映区域扩张变异性的相对效应(即对全球测量进行校正)。相关的区域CSA和CT测量也令人感兴趣。例如，相对较大的CSA梯度和相对较薄的CT梯度与一般认知能力呈正相关;这种模式似乎是由遗传关联驱动的，反映了大脑皮层在发育和进化过程中的扩张。

总的CSA与阅读表现有关，这种影响反映在大多数区域CSA测量的全球关联上。据报道，阅读障碍患者的脑容量更小，CSA水平更低。先前一项使用ABCD数据集的研究也表明，与局部CSA测量相比，包括阅读在内的结晶认知测量的表现与总体CSA的关系更强。

我们还观察到CSA的区域效应超出了广义效应，因为在调整总左侧CSA后，STG外侧部分的相对CSA与阅读技能相关。敏感性分析表明，这种关联不是由一般认知过程驱动的，因为在调整了其他认知变量(即流体智力、矩阵推理和图片词汇)后，它是稳健的，这与先前在ABCD中发现的认知任务中CSA的明显区别化模式一致。STG是语音和阅读网络中的一个已知枢纽:功能性磁共振成像(MRI)研究表明，STG的后部是语音和印刷品视听整合的关键多模态区域，参与背侧阅读通路中的字素到音素对应映射，而前部STG似乎与语音处理的腹侧通路更相关。本研究将外侧STG的CSA作为一个单独的单元，因此我们不能将观察到的效应与其中不同的特定过程联系起来。然而，值得注意的是，这个特定的区域，腹侧和背侧阅读网络的关键枢纽，是与阅读表现最密切相关的区域。与猕猴相比，人类颞外侧皮层是局部皮层扩张最大的区域之一。最近关于灰质测量和阅读的研究也强调了STG的相关性。Plonski等人根据形态特征对阅读障碍儿童进行了多变量分类，并确定了外侧STG的平均曲率是区分阅读障碍患者与对照组的特征，Perdue等人发现左侧STG的CT与单词和非单词阅读表现呈正相关。此外，在阅读困难的读者中发现双侧颞上皮层灰质体积减少，并且在阅读困难的年轻男性中也有报道称，在STG后部的上表面内，颞平面的不对称模式发生了改变。然而，关于DD的神经解剖学差异的文献并不一致，这可能是由于样本量小和方法的异质性所致。

6个区域CT测量与阅读表现相关，尽管平均CT不相关。在调整了其他认知协变量后，中央后回和三项枕部CT测量(枕下回和沟、舌回、梭状回)与阅读表现呈正相关。这些枕叶区域是视觉系统的一部分，与执行视觉正字法处理的左腹侧枕叶-颞叶阅读网络有关，而左梭状回包括所谓的视觉词形区。据报道，双侧梭状回的表面积在患有DD的前驱者中减少，尽管在CT上没有发现差异。与阅读表现相关的其他三个区域测量是额上回和额中回的CT和SPG的CSA。左顶叶皮层与字母位置编码有关，而中额叶回的激活则是在中国和法国儿童的阅读中激活的。这些测量与阅读成绩的关联在影响方向上发生了变化(对于SPG)，并且在控制了全局测量后，这种关联的强度变得更大(对于额CT区域)，表明这些测量的相对区域变化与全局效应相反。

与先前的研究结果一致，CSA和CT测量对阅读的影响是相互独立的。这两种测量方法反映了大脑皮层结构的不同特征，这些特征在表型和遗传上都是相对独立的，尽管相对较大的面积和较薄的CT也与发育过程中发生的皮层拉伸有关，并且可能具有遗传影响，但没有明确的符号一致性模式。先前的研究表明，CSA测量总体上比CT测量更具遗传性，并且CSA总量与几种认知特征有关。

尽管已确定的皮层测量与阅读的关联具有明显的特异性，但这种特异性并未在上述认知变量之外进行测试，因此这些影响可能与其他认知和心理特征共享。例如，患有注意缺陷多动障碍(ADHD)的儿童的CSA总量减少，而且在本研究中，与阅读相关的一些右半球同源区域也是被发现可以预测ADHD症状的几种sMRI测量方法之一(在ABCD数据集中):即右侧外侧颞叶皮层的较低CSA，右侧后中央皮层的较低CT和右侧外侧枕叶皮层的较高CT 。

综上所述，我们建立了一套阅读表现的结构相关性，包括涉及背侧和腹侧阅读网络的STG的CSA等关键区域，以及涉及腹侧阅读网络的枕侧区域的CT。这些关联是微妙的，但在敏感性分析中是一致的，并且不受年龄或性别的调节。阅读网络的其他关键区域(如IFG或下顶叶区域)的结构测量之间没有发现关联，这可能表明这些区域的多面性，并且它们对阅读的含义没有反映在形态变化中，至少在我们测试这种关联的发育阶段(儿童晚期，9-10岁)。

阅读在ABCD数据集中是可遗传的，尽管与先前报道的大型GWAS荟萃分析中阅读的结果相比，其估计较低。在这个数据集中，与阅读表现相关的大脑形态测量显示出低到中等的遗传性，在大多数情况下与零显著不同，正如之前对这些测量的报道。总左CSA是所有方法中估计值最高的测量，而区域测量则变化较大。相对区域测量(根据全球测量进行调整)在ABCD数据集中具有较低的遗传力估计值。

另一方面，根据英国生物银行数据集的汇总统计，对相同成像测量的估计范围在0.12至0.23之间，如前所述。请注意，这些来自UK Biobank的脑GWAS汇总统计数据已经针对多种成像混淆进行了调整，包括全球测量(即头部尺寸)。ABCD数据集包括儿童(9 - 10岁)，而UK Biobank包含老年人(招募时平均年龄55.2岁)。由于遗传能力是一种依赖于总变异量的相对度量，因此大脑结构遗传能力的差异可能反映了不同的遗传影响和/或不同的环境对大脑发育和衰老的影响。脑成像测量的Twin-h2从童年到成年略有增加，然后在老年时下降。一项纵向双胞胎研究确定了影响整个青春期跨时空区域CT的独特遗传因素。然而，我们分析的两个数据集之间还有其他几个方面的差异(即样本量，个人水平数据或汇总统计数据的使用，所使用的特定全局脑协变量:调整ABCD中的总CSA或平均CT与调整UK Biobank中的头部大小)。因此，我们无法确定是年龄还是其他因素导致了我们观察到的差异。

总的来说，我们证实了阅读和与阅读相关的认知和大脑特征在不同的方法中都是适度遗传的。接下来，进行了三个互补分析，以进一步解释阅读和阅读相关的大脑测量可能的共同遗传效应。首先，我们进行了遗传相关性分析，然后通过PGS检测了最有希望的信号，最后通过中介分析评估了这些关系。

总CSA和侧STG的CSA与阅读相关的认知测量(教育程度和认知表现)之间存在较小的正相关遗传趋势。以前在ENIGMA数据集中报道了总CSA与受教育程度之间的遗传相关性，尽管使用相同的GWAS教育程度汇总统计和ENIGMA GWAS总CSA元分析数据，遗传相关性相当强，为0.22。先前和我们对CSA和受教育程度的遗传相关性估计之间的差异可能部分地解释为，我们在这里使用的英国生物银行GWAS汇总统计数据是根据头部尺寸进行调整的，因此它是一个更相对的皮质扩张测量，而ENIGMA元分析没有对此进行校正。横向STG也显示出与单词阅读的遗传相关，与阅读障碍的遗传负相关，尽管这些关联在36个测试的多次比较校正中没有存在。最近对阅读和语言相关特征的GWAS荟分析发现，阅读和颞上沟库的CSA之间存在显著的遗传相关性，颞上沟库部分重叠于外侧STG。他们使用了与本研究相同的英国生物银行GWAS资源，但使用了不同的大脑分区来计算阅读和语言GWAS荟萃分析和已知与阅读和语言相关的结构神经成像特征之间的遗传相关性。我们纳入本分析的阅读GWAS一词来自Eising等人，因此这些结果的一致性令人放心，但也是意料之中的。总的来说，我们的结果与文献一致，支持阅读和相关认知特征与总CSA和颞上区周围CSA之间可能存在遗传重叠。

我们没有发现任何其他与阅读相关的CT和CSA测量之间存在遗传重叠的证据。检测遗传相关性的能力取决于表型关联的强度、对每个性状的遗传影响的强度(即遗传性)以及实际存在的遗传重叠。在我们的研究结果中，所有皮质测量的遗传力估计值都是相似的数量级(补充图9)，但其他测量与阅读的关联强度较低，这可能导致检测低至中等遗传相关性的能力降低。请注意，尽管存在遗传重叠，但如果存在对两种性状都有影响的遗传变异，则两种性状之间也可能缺乏遗传相关性。

为了梳理直接和间接的遗传影响，我们比较了基于兄弟姐妹的GWAS和基于人群的GWAS在受教育年限、认知功能和阅读相关脑表型方面的遗传相关性(UK Biobank GWAS来自基于人群的估计)。这些分析显示，以兄弟姐妹为基础的GWAS很少有名义上显著的遗传相关性，但在大多数情况下，以人群为基础的认知GWAS没有，没有一个能在多次比较修正中幸存下来。尽管这可能潜在地表明遗传相关性在检测至少一些间接遗传效应方面是稳健的，但应该注意的是，大脑测量的GWAS是基于人口的，因此这些RG估计仍然可能由于人口统计和对大脑测量的间接影响而被夸大。随着新的和更大的基于家庭的GWAS的出现，进一步研究认知特征和阅读相关大脑测量之间关系的直接和间接遗传影响将是重要的。

为了进一步研究与阅读和CSA测量相关的共享遗传，我们使用了PGS。认知表现PGS (PGSCP)预测了3.6%的阅读表现方差，也是总CSA和STG区域CSA的重要预测因子。这些CSA测量部分调解了PGSCP对阅读的影响，解释了高达4.8%的总CSA效应和4.2%的STG CSA效应，这种效应似乎在两种CSA测量之间共享，因为CSA测量的相互调整减少了中介作用或使其消失。值得注意的是，这些影响很小:只有不到0.2%的阅读表现变化是通过这一途径解释的(即PGSCP在阅读表现变化中解释的3.6%中的4.8%)。这种关系类似于对年轻人样本进行智力测量的报告:在两个基于双胞胎的数据集中，CSA测量介导了受教育程度的PGS对智力的3.4%的影响，而顶点方向的表面积测量被证明部分介导了受教育程度的PGS对“g”一般智力因素的影响，这也符合先前在基因组学和双胞胎研究中报道的CSA和受教育程度之间的正遗传相关性。基于这些结果，我们认为PGS捕获的一小部分遗传效应通过CSA测量影响阅读表现。因此，观察到的结果强调了阅读能力的生物学基础部分是可遗传的和多基因的，并且它依赖于整个大脑的分布式网络。

尽管目前的研究表明，将阅读与大脑及其遗传效应进行三角测量是可能的，但它也有一些局限性。首先，我们报告的所有效应量都很小。基线模型中人口统计变量的总和解释了高达18.3%的阅读差异，而最大的脑阅读关联(即CSA总数)只解释了额外的1%。这对于试图在个体间变异的基础上建立大脑行为相关性的单变量全脑关联研究是预期的。因此，目前的结果不支持形态测量脑特征在阅读表现中具有大效应量的存在。其次，我们重点研究了阅读表现与形态学皮层测量(CSA和CT)之间的关系。虽然皮质形态测量可以被视为功能的间接测量，但其他成像方式，如功能任务相关测量，可能与阅读表现更密切相关。像ABCD和UK Biobank这样的大型数据集不包含相关的阅读相关任务测量，而较小的数据集不提供足够的能力来执行当前研究中进行的分析类型。然而，静息状态数据的功能连通性，可在ABCD和UK Biobank中获得，可以用作后续研究的兴趣标记。此外，目前的研究只考虑了新皮层，而没有包括皮层下结构，尽管丘脑或小脑体积的区域差异与典型发育儿童的DD或阅读表现有关。此外，我们使用了具有不同人口统计学特征的各种分析和数据集。我们的目标是在它们之间找到趋同的证据，但这种方法也增加了异质性，这可能会阻碍我们对结果的解释。我们提供了合理的解释，解释了为什么一些结果在这种异质性方面可能不一致，相反，我们专注于在整个分析中重复的最强信号，以克服这一警告。最后，了解阅读如何影响大脑及其遗传基础的一些关键方面，如发育，在目前的研究中在某种程度上被忽视了。我们的模型并没有捕捉到大脑-基因-行为关系的全部复杂性。这种影响可能会因基因与环境的相互作用而放大。例如，娱乐性阅读已被证明在ABCD数据中调解智力的PGS和智力的结晶测量(包括阅读)之间的关系，而社会人口因素，如照顾者的教育和收入(在本研究中作为协变量建模)也可以影响大脑结构。由于ABCD是一项多模式和表型密集的纵向研究，自2018年以来一直在跟踪儿童，并将在未来7年内继续进行，因此后续研究将有机会评估本文报告的效果的稳定性。目前的研究说明了可以使用公开可用的数据集和工具来理解阅读表现的生物学基础的分析方法的类型。值得注意的是，本研究的目的是剖析性状之间的复杂关系。因此，这项工作对支持阅读技能的努力没有任何直接影响，因为我们发现的效应量非常小，在个体参与者层面上没有任何预测能力。尽管如此，这种方法使我们能够更好地理解与阅读等复杂行为有关的可能的关键大脑特征和区域(例如，总CSA, STG)。在未来，这项工作可以扩展到其他相关表型，如功能或结构连接测量。此外，可能形成我们所描述的影响的可能因素(如年龄或性别)也应该考虑在内，以提供一个更全面的解释。

总之，我们确定了阅读表现的皮质相关性，包括总CSA和关键的阅读网络测量，如STG的CSA和涉及背侧和腹侧阅读通路的枕区簇的CT。这些分析报告的影响是一致的，主要是左半球特异性的。然而，这些也是适度的影响，这与皮层特征对阅读表现的巨大影响相矛盾，并强调了大型数据集能够以公正的方式解决这些类型的问题的必要性。此外，虽然没有迹象表明遗传重叠与任何CT测量，我们发现的证据表明，遗传效应有助于与CSA的关联。这些发现揭示了与阅读相关的大脑结构，并表明总CSA和STG CSA部分介导了遗传因素与阅读表现之间的关联。

3. 方法

脑-行为关联分析

所有数值变量都进行了z变换(以中心和缩放为平均值为0，方差为1)。使用R (v.4.0.3)包lme4 v.1.1-25运行线性混合效应回归，以识别与阅读相关的感兴趣的结构区域。

首先，我们将所有随机变量和相关协变量纳入基线模型(方程(1);各协变量及随机因素定义见补充表1)。然后将每个大脑测量值作为独立变量添加到单独的回归中，以评估它们对阅读的影响(公式(2);模型1)。接下来，我们在控制了相应的全球测量(式(3))后，检验了区域测量之间的关联是稳健的;模型2)，即用于CSA测量的左半球总CSA或用于CT测量的左半球平均CT。每对嵌套模型之间的LRT(基线与模型1;模型1与模型2)用于评估兴趣项的显著性。我们将与阅读一致相关的大脑测量定义为在模型1和模型2中经过多次测试修正后具有显著性的测量(错误发现率q<0.05)。接下来，我们通过分别将这些相互作用项添加到每个大脑测量的模型1和2中，并通过测试模型之间的LRT评估每个相互作用的重要性，评估任何确定的大脑测量是否与年龄和性别等人口统计学变量有显著的相互作用。

参考文献：Brain structure, phenotypic and genetic correlates of reading performance.