nature reviews neuroscience：皮层发育过程中的脑网络状态转变

哺乳动物的皮层网络在真正的突触生成开始之前、神经元迁移完成之前，以及动物睁开眼睛并开始积极探索周围环境之前就已经活跃了。这种早期活动在发展过程中经历了几次转变。其中最重要的转变是从周期性的同步网络事件过渡到去同步化活动，这种转变对于将新皮层模式化成功能相关的模块是必需的，而去同步化活动在计算上更为强大和高效。网络去同步化可能是在大脑成熟的缓慢而渐进的过程中最为戏剧性和突然的发展事件。在这篇综述中，我们总结了关于啮齿类动物新皮层发展性同步活动的现象学所知情况，并推测其最终去同步化的驱动机制。我们认为，网络活动的去同步化是皮层从被动的自下而上的感觉刺激检测过渡到主动的感觉处理并伴有自上而下的调节的一个基本步骤。

1. 简介

皮层结构的发展自圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔时代以来就一直吸引着神经科学家的兴趣。关于新皮层发展的二十世纪的主要洞见（包括轴突寻径、径向皮层神经元迁移和可塑性的关键时期的发现）最初都与关于大脑结构的解剖学观察有关。相对于这些发现，我们对早期网络活动模式的理解延迟了，因为从大量神经元中记录完整电路的技术发展落后于用于揭示神经元结构的技术。尽管记录成熟皮层中神经元群体活动的电生理技术已经使用了100多年，但直到1990年代，科学家们才开始使用电生理方法和钙成像技术来记录发育中大脑的神经元群体活动。这些开创性的研究揭示了新生啮齿类动物皮层中最早的自发活动形式，其特点是大量相邻神经元群体的同步爆发。

在过去的三十年中，众多研究为不同物种发展中的网络活动提供了大量信息。这导致了两个主要发现。首先，大脑发展的最初阶段活动高度同步，但在此期间经历了一些转变。其次，活动最终转变为去同步化的网络状态，在每次网络事件中参与的神经元数量大幅减少。这种去同步化与动物行为的重要里程碑（如啮齿类动物的睁眼或探索开始）相一致，并将新皮层从被动的感觉输入检测器转变为处理这些输入以影响行为的复杂代理。

本综述的第一个目标是总结发展过程中同步神经元放电的不同模式的已知信息，基于其他优秀的综述并提供我们对该领域状态的自己的解释。第二个，也许更重要的目标是讨论导致不同网络状态之间发展转变的机制，重点关注突然的去同步化和皮层网络活动的稀疏化。我们还将推测同步活动在发展过程中可能的作用，以及去同步化的发展时序或程度的变化如何可能导致神经或精神症状。

在处理这个话题时面临的一个挑战是理解用来描述发展中网络活动的术语。在发展过程中描述类似网络活动模式的术语很多，包括早期网络振荡（ENO）、巨大去极化电位（GDP）和纺锤突发，这造成了不必要的混淆。这种情况是由于使用了不同的实验准备（如脑片与体内记录）和不同的记录技术（如电生理与钙成像），或因为研究集中在不同的脑区或动物种类上。在这里，我们努力简化和澄清这个问题。首先，我们关注一个单一的脑区，即新皮层，并关注出生后不久啮齿类动物发生的事件。尽管在海马中进行了许多关于发展中网络活动的开创性研究，但最近的体内研究在新皮层中调查了感觉输入与早期网络活动之间的重要关系。其次，我们将不同研究的结果整合为关于网络活动发展变化的单一连贯叙述。这需要对现有数据进行一些解释，不可避免地，一些读者可能会不同意我们的看法；然而，我们希望这将引发健康的辩论。第三，我们提出一个新的统一术语来指代早期发展中的神经活动（即，在去同步化之前）：同步网络活动（SNA）。由于同步事件之间长时间的沉默是这种发展模式的一个突出特征，有些人可能更喜欢使用限定词，如间歇性SNA或偶发性SNA。重要的是要注意，在选择描述复杂且多样的现象的术语时很难达成共识。尽管发展中的网络活动以不同的方式呈现（尤其是当使用不同技术测量时），我们认为一个统一的术语是有用的，因为存在一个共享的突出特征：活动是同步的。

尽管大部分关于发展中的皮层SNA的研究是在脑片中进行的，但体外成像早期网络活动存在局限性。例如，在体内不能检测到在活体啮齿类动物发展中大脑中特有的间歇性同步网络事件，这表明体外的基本电路能够自发生成一些活动。然而，SNA的自然演变可能需要完整的远程连接和脑干神经调节输入，这些在切片大脑时被破坏。为了支持神经调节的需要，药理学操作乙酰胆碱可以在体外诱导同步网络事件。此外，更近期的体内研究已经确定了之前在切片中未观察到的不同活动模式之间的转变。因此，在这篇综述中，我们强调体内对SNA的研究，并讨论它是如何受到外周输入和脑干神经调节的调控的，这两者在切片中都不存在。

2. 新生儿皮层回路中的SNA

2.1 同步活动是什么意思?

为了解释我们提出使用统一术语SNA来描述发展中的网络活动的理由，首先需要考虑“同步”一词的含义。在短时间尺度上，同步指的是两个或更多神经元在大约相同的时间（或者如果它们的活动遵循节律性振荡，则在相同的阶段）产生单个尖峰（动作电位），通常在几毫秒之内。这通常被定义为尖峰同步。在较长的时间尺度上（例如，新生小鼠在探索周围环境时对刺激作出反应的行为时间尺度），同步通常被定义为两个或更多神经元的尖峰列之间的升高配对相关性。他们的尖峰列相关性，被定义为速率同步，是通过将记录数据分桶到特定的时间窗口来计算的，即将连续数据的值分组到较少数量的“桶”中（例如，通过平均100毫秒的记录）。

早期网络活动的研究一致记录了早期出生后皮层发展期间高度的速率同步，这就是为什么我们倾向于使用“同步”这一术语来指代这种活动，而不是使用GDPs或ENOs等术语，因为这些术语未能传达这一重要特征。

2.2 体内SNA记录

SNA的首次记录是通过两种不同的方法独立获得的：钙成像和电生理学。钙成像在描述神经元间配对相关性的变化、SNA的空间特性以及特定的神经元亚类对这些相关性的贡献方面非常有用，而电生理学技术则为我们提供了关于大脑振荡在不同频率带上如何随着发展变化的宝贵信息。

使用两光子钙成像技术，在新生小鼠出生后第五天进行了首次体内具有细胞分辨率的SNA记录。由于成像是通过一个小的光纤植入体进行的，视野受到限制，但可以清楚地解析大量神经元集合的同步射击。这些网络事件的时间动态与之前在体外描述的皮层网络振荡事件相似。从那时起，许多体内钙成像研究已经在不同皮层区域和层次上研究了出生后早期小鼠的SNA。这些研究描述了周期性的钙瞬变，这些瞬变在视野中的大多数神经元中是同步的，并呈现出两种不同的模式（图1）。在出生后的第一周，SNA表现为短暂、间歇性、同步的钙瞬变，这些瞬变在神经元簇内空间受限，神经元之间的相关性最大，尤其是在彼此相距100微米内的神经元之间。然后，在出生后的第二周，SNA表现为更大且不那么局限的钙事件，涉及部分重叠的神经元集合。SNA的这种进展将在下文中更详细地讨论。

在未麻醉的新生大鼠初级体感皮层（S1）中使用体内电生理学技术，早期网络活动表现为纺锤突发。这些是短暂的（持续时间小于2秒）纺锤形状的神经振荡，出现在局部场电位中，频率在theta范围内（4–20 Hz），并嵌套在delta波中（慢速、间歇性去极化，每10秒发生一次）。纺锤突发出现不频繁，其间隔为数秒的无活动期。在新生大鼠初级视觉皮层（V1）中也观察到几乎相同的纺锤突发。值得注意的是，培养中的皮层神经元在电生理学记录时也表现出同步突发。这表明皮层神经元的同步突发活动是未成熟网络的特征。

基于电生理学记录，已经描述了新生啮齿类动物网络活动的几个阶段。首先，在P0–P2，活动主要由慢速delta波主导。随后在P3–P8期间，纺锤突发出现在delta波之中。第三阶段（P8–P11）仍然以纺锤突发为特征，但这些现在与短暂的GABA驱动的早期伽马振荡（EGOs）共存，后者频率更高（30–50 Hz），在皮层浅层更为突出。EGOs最早可以在P2时在啮齿类动物中观察到，最初由丘脑的前馈兴奋性输入驱动；当神经元后来被整合进皮层微电路（在出生后的第一周末），EGOs由GABAergic抑制介导。最新的发现表明，网络活动的发展是一个连续的（而不是分步的）过程，其中网络事件的频率和幅度随着发展逐渐增加。为支持这一点，纺锤突发在两个半球之间的长距离同步性在出生后的第一周内逐渐增加。

通过钙成像和电生理学在新生皮层神经元中记录的SNA的相似性表明它们代表同一现象。事实上，后来的研究结合了体内细胞外记录和两光子钙成像，证实纺锤突发是发育中新皮层中同步钙事件的电生理学相关物。

图1 发育过程中活体皮层网络状态切换

2.3 gaba对SNA的贡献

早期的体外钙成像研究表明，抑制性神经元参与了同步神经活动（SNA），随后的体内研究确认了在发育过程中兴奋性和抑制性神经元活动之间的相互作用，尽管不同亚类的抑制性神经元的具体贡献仍然是一个谜。最近的一项研究描述了P4至P9之间抑制性细胞的同步活动，将其称为GABAergic钙事件（GCEs），并显示出主要亚类的神经元表现出具有不同特征的GCEs。例如，在P7到P9期间，来自内侧神经节隆起（MGE）的抗旋转蛋白（PV）神经元的前体倾向于比来自尾神经节隆起的其他亚类更大程度地聚集成空间集群的同步活动神经元。相比之下，源自MGE的生长抑素（SST）抑制性神经元，它们是与皮层锥体细胞建立功能性突触的第一类抑制性神经元亚类，不形成这样的集群，它们的GCE频率较低。

阐明不同亚类抑制性神经元在产生SNA和塑造成熟电路动态中的独特角色是当前活跃研究的领域。这些研究有助于我们更好地理解早期大脑网络如何通过复杂的兴奋性和抑制性交互来发展，并可能揭示干预这些过程的新方法，以解决发育相关的神经疾病。

2.4 啮齿动物胚胎新皮层的活动模式

近年来，已经能够以细胞分辨率在体内记录啮齿类动物胚胎大脑的活动。通过使用巧妙的子宫旁钙成像技术，研究人员能够从胚胎日（E）13.5开始记录小鼠胚胎皮层神经元的活动。这一发现揭示了胚胎皮层兴奋性神经元的活动表现为两个阶段：第一阶段是在E14.5发生的稀疏活动的短暂阶段，随后是两天的几乎没有自发活动，然后是E17.5之后的第二个更稳定的活动阶段，在这一阶段，不同神经元之间的活动是同步的。这与早期使用小鼠胚胎经颅钙成像的研究结果相符，这些研究发现S1中的自发活动表现为明显的同步活动神经元斑块。

这些发现对我们理解胚胎期大脑网络如何形成和发展具有重要意义。胚胎期神经活动的早期模式可能对后期神经网络的功能成熟和连接模式产生深远影响。例如，这种早期的同步活动可能是神经网络塑造中一个关键的生物机制，有助于神经元之间的连接选择和加强。此外，这些模式的改变可能与发展过程中的神经发育障碍相关，因此，这一领域的研究不仅能增进我们对基本神经科学的理解，还可能指导未来针对早期发展障碍的干预策略。

2.5 网络活动的发展顺序

考虑到所有现有的体内数据，我们现在可以推断啮齿类动物大脑中SNA（同步神经活动）的发展序列，并推测每个阶段特定活动模式的介导机制及其功能贡献。尽管我们侧重于啮齿类动物的证据来构建这一序列，但值得注意的是，SNA在物种间高度保守。重要的是，虽然我们为了本文的目的将这一序列分为不同阶段，但读者应认识到这些模式之间的转变是逐渐的。

阶段1：大约在E14至E17之间

最早的网络活动模式出现在E14.5，表现为稀疏且非同步的活动。是否需要更多的体内研究来确定这一阶段胚胎大脑中单个神经元的零星活动是否依赖于间隙连接。目前，这种活动的机制和作用仍是一个谜。

阶段2：从E18到P8

从E17.5到E18.5开始，同步网络事件变得明显。这些事件呈现为局部的、界限清晰的事件，往往是短暂的（持续时间小于2秒），并且在持续时间超过5秒的无活动期间交替出现。这种SNA具有独特的斑块状特征，表现为界定明确、不重叠的神经元簇（斑块）同步发射。这些斑块对应于单个皮层柱（一组以柱状结构排列并跨越皮层厚度的神经元）。E18.5时刺激触须垫引发S1第4层的局部钙事件，这与这种拼接模式相似。这意味着这些斑块代表功能原图（最终与处理不同感觉方式的功能单元地形对应的新皮层的原始图案），并反映了投射到感觉皮层的丘脑神经元的同步发射。换句话说，子宫内的被动触须运动可能产生外围输入，塑造S1中的原图。在出生后的第一周，皮层第2层和第3层也出现了类似的同步神经元斑块。在电生理水平上，这种活动模式表现为纺锤突发和EGOs。EGOs可能使整个感觉处理层级从丘脑到感觉皮层的时空丘脑-皮层同步成为可能。我们建议将这个阶段称为拼接SNA，并建议将ENO这个术语保留用来描述体外观察到的类似事件。这种SNA模式，在P5至P7达到高峰，对于将新皮层分化为承担相似角色的功能神经元组装显得至关重要。尽管V1缺乏S1中可见的功能相关神经元的显著解剖分离，体内钙成像还是揭示了这一皮层区域中共同活跃的神经元簇（所谓的低参与事件）。

阶段3：从P8到P11

拼接活动最终被更为分散、部分重叠的事件所取代，这些事件超出了解剖边界（如柱或桶）。这种同步事件可以在短距离内局部传播，以一种断断续续、混乱的方式，让人联想到闪电。尽管这种SNA没有表现出持续的方向性，但历史上被称为波浪状SNA。在电生理水平上，这些网络事件仍表现为纺锤突发和EGOs（后者反映了GABAergic抑制的增加作用）。有趣的是，S1中抑制性神经元的同步活动也经历了类似的从小桶大小斑块向更大波浪状事件的转变。拼接SNA和波浪状SNA可能反映了对皮层活动的自下而上的影响，这对于在结构层面上的电路图案化以及简单的感觉刺激检测都很重要（图2和3）。然而，活动的同步性质排除了输入或其他更复杂的感觉处理的区分。

图2 丘脑皮层对发育过程中皮层网络活动的影响

图3 去同步和其他网络转换的机制

阶段4：从P12开始，持续到成年

到了第二个出生后的星期末，随着谷氨酸能神经传递的成熟和GABA能抑制在皮层电路中的日益增强，皮层神经元的活动变得去同步化和稀疏（参与给定自发网络事件的细胞比例急剧下降）。我们提出使用“稀疏网络活动”这一术语来描述这一网络活动的最终成熟阶段。驱动这一网络转变的确切机制尚未知晓。在节律性触须运动和开眼的时间点，这种发展性去同步化使得感觉诱发反应能够迅速细化。此外，神经元的稀疏活动对于信息编码至关重要，并且从能量消耗的角度来看更为高效。

3. SNA的机制

尽管我们对皮层网络活动各种发展模式的现象学理解日益增加，但负责SNA及其随后去同步化的许多机制仍然是一个谜。在这一部分，我们首先考虑SNA是由皮层内部固有生成还是由自下而上的输入触发，然后回顾在发展过程中带来网络同步的潜在机制。值得注意的是，大多数已知的药理实验仅在急性脑切片中进行，因此目前尚不清楚这些提出的机制是否也适用于体内。由于SNA涉及神经元的爆发性放电，我们认为将这些同步网络事件视为Up状态的早期表现可能会有所帮助，因此，尽管本文未讨论，但生成Up和Down状态的机制也可能与SNA相关。

3.1 皮质SNA是内在产生的还是由自下而上的输入触发的?

在该领域中，一个持续的争论是皮层中的同步神经活动（SNA）是否是自发的、内源性产生的，或者是对来自外围或其他大脑区域的外部输入的响应。现有证据表明，一些在体内记录到的发育性皮层活动是由来自丘脑的自下而上的输入触发的，这些输入可能由外围感觉输入（如幼崽的肌阵挛）或外围感觉器官的自发活动（如视网膜波或耳蜗的自发活动）驱动。尽管如此，新皮层完全有能力在没有外部输入的情况下产生同步事件。事实上，完全剥夺感觉输入的器官型新生脑片培养显示出同步发射的爆发。

至少一部分在发育中的感觉皮层观察到的SNA是以自下而上的方式从其各自的丘脑中继核（视觉皮层的腹侧后外侧核和躯体感觉皮层的腹侧后内侧核）继承的。发育中的视网膜的自发相关活动在视觉开始前就已存在，并在整个视觉处理层级中传播。类似地，耳蜗的相关活动被传递到下丘脑神经元，最终到达听觉皮层。最后，在躯体感觉系统中，S1中的许多同步事件反映了来自外围的触觉输入的传播。丘脑甚至可能在缺乏感觉输入的情况下产生自发活动，并将其传递到感觉皮层。电压染料成像显示，大多数皮层SNA都是由丘脑活动先行的，且刺激腹侧后内侧核可在S1触发纺锤状爆发。新生大脑中已存在并功能正常的丘脑皮层回路意味着丘脑中的同步事件可以传播到皮层。随着外围输入沿感觉处理层级向上移动，有证据表明丘脑皮层回路会放大这些信号，这被认为有助于感觉检测。

对自下而上输入的实验性操纵也支持外围感觉输入对SNA的贡献。在小鼠的颊囊注射利多卡因大大减少了S1第四层的斑块事件。破坏丘脑桶状体也减少了S1的自发活动。同样，用化学遗传学在小鼠中急剧减少P4-P5时的丘脑活动会消除斑块SNA，但在稍后（P9）进行相同的操纵并不显著影响SNA频率，表明在那个年龄段，感觉输入在塑造波浪状SNA中的作用较小。此外，直接刺激丘脑在幼鼠中可以触发S1的活动爆发，触须运动也可以。此外，S1或V1记录的纺锤状爆发可靠地与自发的肌阵挛（肌肉抽搐）和自发的视网膜波相关联。因此，有证据表明，源自外围的同步活动可以以自下而上的方式传播到皮层。

相反地，可以说，胚胎皮层电路可能更多地依赖内源性产生的自发活动而不是自下而上的输入来塑造其早期连接性，因为在子宫内相对缺乏感觉刺激。此外，有证据表明，新生啮齿动物大脑中的自发SNA可以独立于外围感觉输入发生，尽管这些事件较少。例如，通常与后肢运动抽搐相关的S1中的纺锤状爆发在脊髓切断后仍然可以持续。在颊脂S1（桶状皮层）中，切断传递触须输入的眶下神经后，L4神经元中的同步网络事件要么保持不变，要么略有减少。同样，从P2开始重复拔除触须对S1兴奋性神经元的早期出生后同步活动没有影响，或者导致同步间神经元活动频率的轻微下降。在去除一只眼睛的手术后，小鼠视觉皮层的活动仍然持续，尽管比率较低，在割断视神经的雪貂视觉皮层中也是如此。

综合现有数据表明，新皮层具有内在产生SNA的能力，这种活动并不仅仅是丘脑中继核传递的外部感觉信息的反映。然而，发育中的新皮层电路仍然准备接收一系列自下而上的输入，包括视网膜波和由肌阵挛、自发触须运动或母体及同胎的被动触觉刺激引起的感觉运动输入。这种感觉体验将SNA塑造成为旨在最佳检测感觉输入的功能模块，这最终影响皮层图案化。因此，阻断听觉核中的丘脑波会导致S1的桶状区域扩大，而减弱丘脑活动会导致桶状体增大并损害触须辨识能力。

3.2 通过间隙连接的电突触

间隙连接是细胞间直接通道，常被认为是涉及神经元群体的同步钙事件的潜在介质。在早期出生后的小鼠或大鼠进行膜片钳记录期间，用于后续神经元过程形态重建的染料示踪剂往往会扩散到邻近神经元，揭示了间隙连接的存在。体外观察到的神经元领域对间隙连接阻断剂敏感。通过间隙连接的优先电耦合作用于姐妹兴奋性神经元（那些由单个径向胶质祖细胞连续非对称分裂产生的），促进它们在P1-P2时期的本体发生柱中同步发射，但在P6之后不再如此，这有助于确保它们最终具有类似的特征选择性。在一项体内研究中，P8-P10期间使用间隙连接阻断剂卡苯洛酮减少了V1中高神经元参与度（>80%的细胞）的同步事件频率，这只占所有SNA的一小部分。然而，由于卡苯洛酮可以独立于其对间隙连接的影响而影响神经元膜电导，因此需要进行更具体药理学的额外体内研究，以确定间隙连接在生成和/或传播SNA中的作用。

3.3 兴奋性和抑制性化学突触

药理学实验表明，谷氨酸能神经传递对于同步神经活动（SNA）至关重要。在新生大鼠皮层切片中，AMPA、卡因酸和NMDA受体的拮抗剂可以阻断早期网络振荡（ENO）。在P3-P6大鼠完整新皮层中，自发和感觉诱发的纺锤状爆发依赖于AMPA受体：AMPA受体特异性拮抗剂CNQX可以抑制纺锤状爆发的快速振荡成分。相比之下，要消除纺锤状爆发的较慢的delta成分，则需要同时拮抗NMDA和AMPA受体。

GABA能突触活动在调节SNA中也扮演重要角色。在一项体外研究中，GABAA受体拮抗剂比库库林轻微降低了新生大鼠皮层切片中ENO的频率（并增加了振幅）。然而，随后的体内研究表明，GABA能传递在SNA中的作用复杂多变。在P2-P6大鼠桶状皮层中，使用gabazine阻断GABAA受体几乎使自发纺锤状爆发的发生率翻倍，而GABAA调节剂地西泮则减少了它们的频率。其他研究使用P3-P4小鼠的海马和视皮层的宽场钙成像确认了gabazine的效果，但观察到地西泮对SNA的影响微乎其微。有趣的是，有证据表明GABA信号可能对SNA的空间区隔化很重要，因为在gabazine存在下，纺锤状爆发在更大的皮层区域传播。

在皮层兴奋性神经元中敲低编码GABAA受体β3亚单位的Gabrb3基因，导致在P7和P14小鼠中显示相关发射的神经元对的百分比以及参与同步网络事件的神经元的百分比显著增加。通过删除GABAA受体的γ2亚单位也获得了网络同步性的类似增加，这表明这些受体限制了早期出生后小鼠中同步网络事件的传播。

GABA对早期出生后皮层神经元的影响在早期是去极化的，但后来转变为超极化。这引出了一个明显的问题：GABA能传递对早期皮层发育中SNA的影响是由其去极化还是超极化效应引起的？在小鼠S1的L4层，GABA极性转换发生在出生后第一周末，这与从碎片状到波浪状SNA的转变相吻合。然而，药理学研究并不支持去极化GABA在SNA中的作用。NKCC1氯共转运体的拮抗剂布美他尼，使GABA极性负移，变得不那么去极化，但对纺锤状爆发或同步钙事件没有影响。此外，从大脑皮层兴奋性神经元中删除NKCC1对体内视皮层的网络活动没有影响，尽管显著减弱了GABA的去极化作用。事实上，慢性新生儿期布美他尼治疗似乎不会对小鼠的发育轨迹或行为产生负面影响。

我们还不完全了解哪一类抑制性神经元介导了GABA对SNA的影响。SST神经元是首批分化并确定身份的MGE来源的神经元（在胚胎晚期）。有趣的是，丘脑皮层输入到SST神经元在出生后第一周形成，但在后期阶段消失。因此，SST神经元可能与从碎片状SNA过渡到更大的波浪状SNA有关。实际上，在小鼠中抑制SST神经元活动会导致在出生后第二周SNA的传播范围增大，至少在V1是这样。

3.4 乙酰胆碱和其他神经调节剂

新皮层始终受到去甲肾上腺素（NA）、乙酰胆碱（ACh）、5-羟色胺（5HT）和多巴胺的神经调节影响。胆碱能和儿茶酚胺能投射在出生后大量支配小鼠新皮层。在同步神经活动（SNA）的背景下，虽然ACh的作用机制复杂，且取决于其通过毒蕈碱型还是烟碱型受体发挥作用，但ACh的研究相对充分。在P5-P6大鼠中，以10赫兹重复刺激胆碱能基底前脑可诱发V1区的同侧纺锤状爆发，而新皮层内注射毒蕈碱拮抗剂阿托品则减少了它们的发生。其他脑干神经调节剂在SNA中的作用尚未广泛探索；然而，在一项研究中，直接将NA应用到大鼠新皮层表面上，可以使V1区的活动去同步化，并消除光诱发的爆发。

4. SNA的功能

已经提出了几种假设来探讨同步神经活动（SNA）的作用。其中最引人注目的假设认为，SNA为共同活跃的神经元提供了一种方式，使这些最终将属于同一功能单元的神经元（例如，对来自同一只眼睛或同一个触须的刺激做出反应的神经元）能够建立它们未来连接性的蓝图，某种形式的功能原型图。越来越多的研究支持这一吸引人且直观的模型，该模型似乎在发展过程中的几个阶段发生，这些阶段与SNA类型的转变相一致。重要的是，无论是环境还是遗传因素引起的SNA发展轨迹的变化，也倾向于影响后期生活中出现的更高级的认知功能和行为，正如在各种神经发育条件中所见。

5. 网络活动去同步

尽管同步神经活动（SNA）对于皮层图案化非常重要，但神经元的同步发放对于神经编码来说是极其不足的，因为复杂的计算无法仅通过大群体神经元的全有或全无发放产生。最终，稀疏、去相关的活动对于新皮质执行编码感觉信息和生成复杂行为所需的精细数据处理是必要的。2009年的两项研究表明，这种去同步化在出生后第二周末就已发生。后续研究证实了这一显著网络转变的时机和范围，在啮齿动物的S1区和V1区都有所观察。

稀疏、去同步化活动的转变是戏剧性的，因为相关系数的变化幅度很大（根据研究不同，减少了50%到75%），并且这种变化仅在几天内发生，考虑到动物的寿命（2年），这是非常显著的。在小鼠S1区的钙成像研究显示，这种转变大约发生在P11至P15之间，而在幼鼠的多单元记录中发现，V1区锥体细胞的发放在P11至P12之间一夜之间发生了这种变化。

在许多方面，P10至P12是啮齿动物发展的关键时期。这个年龄段会发生眼睛开启和其他几个重要的行为里程碑（图3）。在啮齿动物的胡须系统中，胡须运动经历了从P11之前的不协调、短暂的单侧胡须运动（主要是后缩）到P14之后的有目的和有节奏的扫描物体表面的触摸式胡须运动（约8-12赫兹）。P12之后，小鼠和大鼠开始离开母体的舒适和保护，探索周围环境。出生后第二周也是新皮质大量增长的时期，突触密度在P10至P15之间几乎增加了四倍。这预计会导致网络事件（上升状态）的增加。

6. 去同步机制

导致去同步化的机制尚不完全清楚。一些潜在的原因可以被排除。例如，第二周出生后大量的突触生成本身不应该驱动网络活动的去相关性，因为这一过程相对缓慢（尽管由于单一参数的更渐进变化可能发生突然的相变）。同样，尽管大约在P12时感觉体验的变化较为突然，但在没有这些输入的情况下，去同步化仍然会发生。

去同步化需要兴奋性神经元不在皮层中每次去极化激增时都发放动作电位。这可以通过改变神经元的内在兴奋性、增加抑制作用或消失同步网络活动的信号来实现。

7. 未来方向

我们对同步神经活动（SNA）的现象学以及不同网络转换知之甚少。尽管最新的证据揭示了胚胎期啮齿动物大脑的活动情况，我们仍未完全理解这种活动是如何出现的，以及自下而上的感觉输入（不仅在新皮质，也在其他大脑区域）的影响。由于目前还无法在人类子宫内记录神经活动，确定器官体和/或组装体技术是否最终能够产生所提到的主要网络状态转换将非常重要。最近的研究表明，皮质器官体在10个月的时间里可以成熟并产生间歇性的同步活动，这与体内观察到的SNA相似。

尽管自下而上的输入和丘脑在驱动SNA中的作用已被确立，但在没有这些输入的情况下活动如何自发产生仍是一个谜。例如，主运动皮层的SNA是否因为这一区域不通过丘脑中继核接收感觉输入而有所不同？额外的电生理学研究，允许同时记录丘脑和皮层神经元，可能有助于填补这一知识空白，这是钙成像（其时间分辨率有限且仅限于皮层上层）无法做到的。

哪些神经元参与SNA以及它们何时去同步化？光遗传学实验可以测试在发育中的新皮质中激活瞬时神经元（如CR神经元和亚晚期神经元）是否足以触发同步网络事件。对于功能高度连接的少数GABA能抑制性神经元（“枢纽”细胞），也适用同样的方法，它们在发展过程中能够协调网络活动。有趣的是，体内对单个皮层枢纽细胞进行靶向全息光刺激可以在P8至P11去同步自发网络突发，而抑制这些细胞则增加了对感觉刺激的局部同步性。

驱动主要网络状态转换，特别是去同步化的机制也仍然大体上未知。体内研究可以利用光遗传学和化学遗传学操作特定亚类的抑制性神经元（如最近所做的）来进一步探索它们在这些转换中的作用，或使用药理学操作来测试脑干神经调节剂或神经肽如催产素的作用。同样重要的是使用基因表达的增益或损失功能操作来研究可能介导去同步化的候选分子。转录组学研究可以帮助识别在去同步化时期其表达显著变化的候选基因。最近的一项研究显示，视觉的开始选择性地驱动V1上层兴奋性神经元的特化，而不是其他细胞类型。由于大脑发育中的许多过程，包括GABA能神经元的成熟，都是由脑源性神经营养因子（BDNF）调控的，它也可能有助于去同步化。探索BDNF或其受体TrkB的操作是否对去同步化有影响将是有趣的。

最后，使用计算框架来模拟SNA并制定可测试预测哪些参数可以去同步化活动将是理解网络转换的一个有用方法。早期努力已经指出抑制性神经元可能是这种网络转换的潜在介质，并显示全局高同步事件对最近皮层活动的适应也可能有助于网络活动的发展性稀疏化。

显然，未来十年将为我们带来关于出生后发展过程中皮层网络活动演变的激动人心的新信息。这无疑将帮助我们理解这种活动轨迹的差异如何导致神经发育状况的症状。

参考文献：Network state transitions during cortical development.