Nature reviews neuroscience：睡眠期间神经元对情绪困扰的可塑性和适应性

像“睡一觉”这样的表达是指通过一晚上的酣睡来解决痛苦的经历。睡眠是一种活跃的状态，在此期间，大脑会重新组织形成记忆的突触连接。这一观点提出了睡眠如何改变情绪记忆痕迹的模型。依赖睡眠的重组是通过神经化学背景下的神经生理事件发生的，这些事件决定了突触的生长、存活或被修剪的命运。我们讨论了非快速眼动睡眠期间的低水平乙酰胆碱和快速眼动睡眠期间的低水平去甲肾上腺素如何为情绪记忆的神经元表征的可塑性提供了一个独特的机会窗口，从而解决相关的痛苦。我们在三个层面上整合了睡眠促进的适应：经验和行为、神经元回路和突触事件。该模型产生了可检验的假设，说明对情绪困扰的睡眠依赖适应失败如何成为精神障碍的关键，尤其是焦虑症、抑郁症和创伤后应激障碍，以及失眠的共同病因。

1. 简介

回忆造就了我们。因此，重要的是我们对过去经历的记忆和遗忘。一个被充分研究的决定我们记忆的因素是在经历期间或由经历引起的情感、内脏痛苦的水平。高痛苦有助于记忆事实性信息。这种记忆通常被称为“情感记忆”，即使它们在回忆的时候不再是情感记忆，而只是事实记忆。因此，这种现象最好被称为“初始情绪调节记忆”。

然而，不仅仅是记忆的事实内容决定了我们是谁。同样重要的是，当我们回忆起过去的经历，或再次接触到相同或类似的经历时，我们可能会再次经历情感上的、内脏上的痛苦。人们可以将这种现象称为“记忆调节情绪”。然而，有些人能够重新体验可怕经历的事实，而另一些人则不能这样做，除非重新体验最初的经历所引发的痛苦。

初始情绪调节记忆的脑机制已被广泛研究，如下文“情绪记忆痕迹”综述。最近更多的研究探讨了决定事实记忆是否可以在不引起情感和内脏痛苦的情况下被重新激活的因素。正如在“睡眠和情绪记忆”一节中回顾的那样，睡眠已经成为一个主要因素。我们怎么可能在睡前醒来时，对那些看起来问题重重的问题不那么苦恼呢?睡眠对于夜间记忆过程的重要性已经在神经科学的三个主要层面上得到了证明:行为和大脑系统层面，神经元环路层面，以及细胞-突触-分子层面。这一观点整合了这些层面的发现，并提出了一个神经元分子过程的理论框架，该框架支持大脑回路的适应，从而在早上主观感觉更好。

这一观点的范围是讨论反复的机制，通过这些机制，过夜的细胞和系统可塑性适应性地巩固了代表事实信息的情绪记忆痕迹的部分，同时削弱或抑制了代表随经历而发生的情绪痛苦的记忆痕迹的部分。这并不是说清醒状态不支持记忆巩固，也不是说一些研究没有发现睡眠和清醒状态对某些类型的记忆巩固有不同的影响。此外，睡眠对正效价和负效价情绪和情绪也有广泛影响。然而，我们所指的记忆痕迹是由对显性事件的过去经历的叙述组成的。这些外显的情景记忆痕迹被放置在一个关于自己和世界的语义事实网络中，形成图式，还包括我们的感觉和运动系统的内隐的、无意识的修改，以及行为倾向的变化，所有这些都被认为是记忆的内隐的、程序性的组成部分。虽然这一观点关注的是负效价情绪情景记忆，但这些记忆痕迹并非孤立存在;内存的显式和隐式组件都是相互作用的。

夜间神经元的可塑性对情绪解决很重要，包括一些记忆回路组件的加强和其他部分的针对性削弱。睡眠期间突触的整体稳态降尺度是另一种睡眠依赖性机制，这与我们在本文中重点关注的这种回路特异性重塑的并行过程并不矛盾。事实上，在适用的情况下，这两种过程都得到了处理。

最近的研究表明，去甲肾上腺素能系统参与了睡眠觉醒的因果关系，并且睡眠期间的周期性紧张性无活动对应于允许窗口，在允许窗口中，快速眼动(REM)睡眠和非REM (NREM)睡眠纺锤波可能发生，而这些纺锤波对夜间记忆巩固和边缘脑反应的夜间适应至关重要。特别是在睡眠期间，蓝斑核(LC)的巩固不活动期间，下游的去甲肾上腺素(NA)可以缓慢下降到清醒或慢波睡眠(SWS)期间从未出现过的水平。无论NA是高水平，还是处于正常的平静觉醒或慢波睡眠水平，还是在巩固的睡眠特定时期LC不活动时变得非常低，都可能对突触可塑性过程的结果产生巨大影响。在这一视角中，我们将重点关注NA对与情绪记忆相关的可塑性过程的影响，包括在最初的痛苦经历期间的高NA和随后的特定睡眠期间的低NA对隔夜情绪记忆巩固和适应的影响。当其他神经递质系统对模型的独特贡献发挥作用时，将提及它们。

审查的结构如下。首先，对“情绪记忆巩固”的定义提供了进一步的细节，说明情绪唤醒(尤其是NA)如何在经历和行为、神经元环路和突触事件等不同尺度上促进记忆巩固。随后，我们以相反的顺序回顾了这些规模的顺序，讨论了睡眠对突触分子构成变化的影响，对边缘、突显和自主回路变化的影响，以及最终对主观情绪困扰适应的影响。

2. 情绪记忆轨迹

2.1 系统水平记忆稳固

为什么在记忆巩固之后，如果经历是情绪性的，那么事实信息会被更好地记住，而与此同时，作为经历一部分的情绪性痛苦却不会再次出现呢?在编码过程中，情绪唤醒调节了注意力、突显性和感觉性大脑网络对刺激的反应，使情绪体验中最突出的细节更有可能被编码成记忆轨迹。情绪记忆痕迹可以定义为分布式脑网络中记忆神经元之间的一组突触连接，这些神经元通过同步活动和内在细胞兴奋性的调节来代表事实信息、背景以及体验的感觉、内感知、唤醒和情绪方面(图1a)。在系统巩固过程中，记忆痕迹不仅经历稳定，还经历转变，包括:(1)获得的记忆痕迹与现有的自身和世界内部模型(也称为记忆图式)的整合，这些模型大多在皮质网络中建立;(2)边缘表征的逐渐适应。虽然“巩固”一词可能暗示突触连接的加强，但它所描述的转变也包括连接的减弱。这突出了第一个重要的原则:记忆痕迹的区别在于哪些神经元没有连接，而哪些神经元有连接。

图1 记忆痕迹的系统、环路和分子水平

情绪记忆的选择性优先巩固和适应机制植根于突触和行为标签假说。显著刺激或情绪环境的神经调节作用导致了长期巩固所必需的可塑性相关蛋白(PRP)的翻译。在一个关键的时间窗内，这些PRP还可以诱导记忆痕迹的中性但特定方面的强巩固，这些记忆痕迹最初是弱编码的，但通过与显著刺激或情绪背景的关联被“标记”。

例如，在编码情景恐惧记忆的过程中，来自海马-内嗅复体和基底外侧杏仁核的输入可以建立最初弱编码的前额叶记忆印迹细胞，但在巩固后，前额叶记忆印迹细胞获得结构和功能，这些细胞的活动足以在啮齿类动物中回忆起遥远的记忆。重要的是，在消退学习之后，腹内侧前额叶记忆印迹细胞内的记忆巩固也是成功回忆恐惧消退所必需的，即通过基底外侧杏仁核介导的抑制杏仁核中央核(驱动恐惧反应的主要输出区域)来抑制恐惧表达。此外，人类研究表明，腹内侧前额叶皮质参与将原始记忆痕迹转化为完整的记忆图式，这一过程与睡眠依赖性记忆巩固(在“睡眠和情绪记忆”中进一步讨论)。因此，理论上认为，标签机制为睡眠期间的再激活和巩固启动了情绪记忆痕迹，并且它有助于将有关线索和背景的中性和事实信息整合到记忆图式中，有助于反应模式的习惯化和情绪反应的自上而下控制(关于参与自上而下控制的前额叶-杏仁核环路的详细综述，请参见参考)。这就引出了我们的第二个重要原则:虽然情感体验的巩固是优先的，但成功的适应性巩固也可以防止最初经历的痛苦再次出现。

然而，情绪体验的巩固并不总是能成功地适应。有时，记忆巩固并不能阻止最初经历的痛苦再次出现，或者在最糟糕的情况下甚至会导致痛苦增加。适应性巩固过程如何转变为非适应性巩固过程?我们可以从情绪可塑性研究中获得线索，这些研究表明，神经调节环境可能至关重要。在痛苦经历后，对神经调节背景的实验性操作(例如向大脑内外源性给予NA)导致啮齿动物持续表达恐惧，而人类对皮质记忆模式的整合受损。此外，当应激源非常强烈或这些神经调节剂在实验中被增强时，它会损害记忆的环境方面的巩固，反而会增加恐惧的泛化表达，例如，对与应激没有直接关联的环境线索的表达。焦虑障碍和创伤后应激障碍的特征是对环境背景的这种泛化和适应不良的巩固。这强调了第三个重要的原则:与记忆痕迹相关的情感痛苦的强度可能是适应时间的一个重要因素，或者在持久的创伤痛苦的情况下，无法适应一种情感记忆。

2.2 环路水平情绪记忆编码

由痛苦刺激引起的聚集性神经元活动通过所有感觉模式的侧支神经支配，在数十毫秒内激活去甲肾上腺素能LC上行唤醒系统。LC首先激活脑干附近的网状激活系统，其有髓轴突迅速提醒大脑唤醒并注意传入的刺激。觉醒通路包括激活下丘脑、丘脑和新皮质，并激活情绪边缘系统(例如海马和杏仁核)和突显环路(例如岛叶和扣带回皮质) (图1a)。大约在信息在认知和情绪环路中被评估的时候，LC的无髓纤维将NA传递给这些更高的大脑目标。这一体验的初始神经元表征是通过对跨脑区神经元振荡的交叉频率耦合，对峰时间依赖性可塑性的调制进行编码;例如，初级躯体感觉皮质、联合皮质和内嗅皮质(EC;一个进入联想记忆结构的门户区域，叫做海马)。因此，由LC促进的初始记忆痕迹的形成包括代表事实的节点和代表情绪唤醒和突显的节点。

情绪性事件的特征是根据线索和背景所预期的结果与实际结果之间存在预测误差，也就是说，结果是非预期的，具有高度的新颖性。相反，熟悉的应激源在大鼠中诱导了适应性下丘脑-垂体-肾上腺轴反应。此外，尽管人类大脑对新的情绪刺激做出反应时的激活模式包括边缘脑区，但对遥远的情绪记忆的回忆则不包括，但只在正常睡眠者中存在。在后一项研究中，失眠患者的大脑激活模式和相关自主反应与经历新痛苦的人相似，特别是在前扣带回皮质(ACC)，而已知前扣带回皮质与预测错误有关。由于这些原因，一个重要的研究领域是了解新的情绪记忆痕迹是如何整合到适应的熟悉的是海马的重新映射。

在清醒学习过程中，EC和海马体共同评估刺激信息是否新颖，是否需要修改现有的记忆痕迹，或者信息是否熟悉，即已经巩固。这是通过组成Vinogradova所描述的编码新奇性的三突触穿通通路和编码熟悉性的时间氨通路实现的(图1b)。新信息通过穿通通路传递，激活齿状回，并在CA3区放大。已经建立的“熟悉的”记忆也通过三联突触通路进行传递。但是，在LC没有突发活动来影响三联突触环路的情况下，从EC层III到CA1区域的巩固性强化的时间氨途径可以主导CA1的活动模式。因此，这些不同模式的海马亚区相互作用可以区分新的和熟悉的刺激。清醒状态下的高水平乙酰胆碱和NA可增强同步共活动的突触强化效应，并增强海马齿状回和CA3区对感觉和知觉输入的反应，从而放大新奇环路中的编码。LC活性通过α2肾上腺素能受体介导的对ECⅲ层锥体神经元的抑制来强烈抑制熟悉通路。除了由强烈的外部感觉输入(例如，惊人的声音或体力)提供的LC激活外，当情绪边缘和突显网络、下丘脑区域和食欲素(下丘脑分泌素)觉醒系统将突显外部输入或内部产生的想法或记忆回忆时，LC的活动也会增加，因为这些前脑区域将兴奋性输入投射回LC。实验性刺激杏仁核传入LC诱导小鼠出现焦虑样行为。因此，NA使海马环路偏向于编码新的、高唤醒的刺激，而不是熟悉的刺激，并且它放大了处理优先表征的脑区中的谷氨酸能兴奋性信号，总之加强了新的记忆轨迹。

2.3 细胞和突触可塑性

在细胞和突触水平上，记忆痕迹是通过被称为记忆印记的神经元集群的突触效能的长期变化而产生的。NA的释放对诱导和维持印迹神经元突触可塑性的能力有显著影响。突触可塑性过程可以是突触前的，例如，通过神经递质释放概率的变化;也可以是突触后的，例如，通过神经递质受体的数量或类型的变化。一种已知有助于兴奋性突触编码记忆的突触可塑性形式是长时程增强(LTP)，它可迅速增加现有突触的强度(图1c)。突触后LTP依赖于突触上的NMDA型谷氨酸受体(NMDA受体)的重合检测，并通过在突触后膜上添加AMPA型谷氨酸受体(AMPA受体)来表达。兴奋性神经元中的大多数AMPA受体由GluA1和GluA2或GluA2和GluA3亚单位组成。GluA2/GluA3异构体在不依赖突触活动的情况下进入突触，而GluA1/GluA2受体在LTP时插入突触，导致脊柱增大。LTP还导致NMDA受体亚单位组成的变化:在增强的突触上，含glun2b的NMDA受体被交换为含GluN2A的NMDA受体，这阻止了记忆痕迹的进一步修饰，从而起到突触变化的稳定剂。

当NA水平高时，β-肾上腺素能受体激活使细胞内cAMP增加，从而促进LTP。例如，高cAMP水平促进NMDA受体的活性，特别是那些含有亚单位GluN2B的受体，cAMP的增加通过ras介导的GluA2/GluA3离子通道激活增加突触电流88。此外，NA触发GluA1亚基的磷酸化，促进其运输到突触，从而降低LTP的阈值（图2）。综上所述，NA促进LTP并导致富集GluA1和GluN2A的突触扩大，而缺乏LTP的突触相对较小并富集GluA3和GluN2B。这些突触AMPA受体和NMDA受体亚基组成的变化可作为兴奋性突触发生突触后LTP的特征PRPs。

NA也促进了LTP的维持。早期LTP(长达约3小时)不依赖蛋白质合成，而晚期LTP依赖于PRP(如Arc)的表达，后者由NA和cAMP信号刺激。Arc在记忆印记神经元中表达，有趣的是，它可以作为“反向突触标签”发挥作用，因为它主要位于非增强的棘。在这些棘突处，Arc能够去除AMPA受体，从而降低不参与记忆痕迹的突触的强度，同时保持参与记忆痕迹的突触完整。晚期长时程延长依赖蛋白质合成的另一个重要原因是，学习不仅涉及对现有突触的调节，还涉及新突触的创造。在基线条件下对结构可塑性的活体监测表明，一部分突触是动态的，具有平衡的增益和损失。在学习新任务的皮质神经元中，在形成联想记忆的外侧杏仁核神经元中，以及在诱导LTP的海马神经元中观察到更高的棘增益。β-肾上腺素能激活增加海马长时程延长和棘突数量的观察表明，神经氨酸能够刺激这种结构可塑性。

图2 通过去甲肾上腺素能信号增加突触交流。

记忆痕迹成分之间的突触连接也可以通过两种过程减弱，即去电位和长期抑制(LTD)，这是被提出的调整或遗忘记忆的机制。例如，当NMDA受体在突触后去极化缺失的情况下被激活时，在接受非一致输入的突触或因抑制性张力而超极化的突触处发生LTD。突触后LTD通过从突触去除含glua1和含glua3的AMPA受体来表达。当LTD在最近被LTP增强的突触中被诱导时，这被称为“去增强”，它使用部分不同的信号级联来选择性地从突触中移除含glua1的ampa受体。然而，NA通过磷酸化GluA1抑制LTD和去增强，从而阻止含glua1的AMPA受体的内吞。因此，当NA水平较低时，LTP-LTD可塑性平衡会向LTD和去增强方向偏移。巩固的REM睡眠的特征是低水平的NA和边缘环路的激活，即使在觉醒期间的活动之后，这一睡眠阶段也可能非常适合对边缘突触(代表情绪记忆痕迹的痛苦部分)进行优先去增强，这将在下一节中讨论。

3. 睡眠和情绪记忆

睡眠不是一种单一的无意识状态。它可以细分为NREM和REM睡眠，每一种都有非常不同的神经生理活动和神经调节背景，对处理情绪记忆痕迹有独特的影响(图3)，这是首先介绍的。随后讨论了睡眠对突触分子构成的影响，以及支持或破坏情绪困扰适应的边缘、突显和自主回路的变化。

图3 记忆痕迹巩固通过后期LTP诱导皮质-海马环路的活动

3.1 睡眠状态

NREM睡眠时，首先出现~50 ~ 100 ms的海马尖波波纹。它们包含学习事件期间活动的时间顺序的压缩表示。在NREM睡眠期，当乙酰胆碱水平很低时，尖波-涟漪很丰富。其次，波纹通常(但并非全部)嵌套在丘脑-皮质睡眠梭形波内(人类的频率范围为11 ~ 15 Hz，啮齿类动物的频率范围为9 ~ 25 Hz)。最后，睡眠纺锤波与皮层慢振荡(1 Hz)在时间上耦合，在慢振荡上行状态后0.5-3.0 s与记忆性能改善显著相关，尽管这种耦合的首选时间可能取决于睡眠阶段和皮层区域和/或纺锤波的频率(即快纺锤波与慢纺锤波)。紧张性LC活性和皮质NA水平在~ 30-100 s的时间尺度上呈现周期性模式。睡眠纺锤波也在这个时间尺度上聚集，但以一种与之相反的方式，因为它们的发生被NA抑制。Phasic LC活性在纺锤体启动前沉默1-5秒，但它在纺锤体的顶点放电。有趣的是，LC也在缓慢振荡的上升阶段触发。已经有人提出，这种由NREM睡眠期间的紧张性和相性LC活动调节的海马、丘脑和皮质之间的耦合可以促进近期活跃的突触之间的LTP和/或防止突触减弱。

REM睡眠的特征是低水平的NA和高胆碱能神经调节。在这些条件下，海马、杏仁核和皮质产生与脑桥-膝枕(PGO)波相结合的θ振荡，这两者都与处理情绪记忆有关。最近的研究表明，尽管一些类型的中间神经元强烈抑制海马和皮质近端树突，但其他类型的中间神经元在快速眼动睡眠期和非快速眼动睡眠期解除对远端树突的抑制，这些尖波-波纹、纺锤波和耦合的慢振荡也可能在情绪记忆巩固中发挥重要作用。

最后，睡眠不是连续的。侵入性觉醒和睡眠觉醒发生在周期性皮质NA水平达到峰值期间，这可能对夜间记忆巩固和边缘脑反应对情绪记忆回忆的适应产生负面影响。

3.2 睡眠期间突触可塑性

突触的分子组成在整个睡眠过程中如何变化，取决于大脑的区域，取决于是否有新的睡前学习，以及睡眠的组成和质量。许多树突分支在睡眠后显示出棘的净损失，剩余的突触平均要小。与此同时，与清醒时相比，睡眠后突触包含的GluA1，尤其是磷酸化GluA1和GluN2A的数量减少，而GluA3或GluN2B的数量没有减少。睡眠对突触的这些影响显示LTP的总体净减少，并可能净增加去增强，这与以下假设一致:在充满LTP样活动的清醒时期后，睡眠促进了突触的整体稳态下降。

不考虑突触稳态假说，我们的观点是，睡眠期间记忆痕迹的重新激活诱导了活跃突触的突触可塑性，从而有利于系统的巩固(图4)。为了支持活跃的睡眠依赖性可塑性，学习新任务后获得高水平GluA1的棘突在睡眠后也保留了大部分GluA1，这表明这些突触在睡眠期间选择性地维持了LTP的表达。此外，一群在睡眠前活跃的皮质神经元实际上在NREM睡眠期间选择性地增加了它们的活动，这可以促进远端树突棘的形成。此外，在睡眠纺锤波期间，新皮质神经元活动增加，并与远端树突的输入同步，从而允许大量Ca2+内流，从而可能诱导LTP。通过神经元集群的重现，突触亚群的协同激活也可能触发NMDA受体的重合检测157，这也可能诱导LTP，或至少防止去增强。事实上，研究睡眠剥夺后海马锥体细胞树突棘特征的研究表明，睡眠通常会修剪近端树突棘，而将远端树突棘转换为后期LTP的特征形状。总之，LTP的选择性维持可以与NREM睡眠纺锤波联系起来，以支持将新的记忆痕迹巩固到新皮质模式。

图4 觉醒和睡眠期间的神经调节环境和神经生理学

除了睡眠纺锤波，PGO波在大多数皮质区域和海马中出现在快速眼动睡眠的过渡期间，可以传递强烈的谷氨酸能兴奋性驱动，并唤起LTP的细胞内事件。这些PGO波在海马锐波-波纹发生后立即被激活，并在相同的睡眠状态下(即向REM睡眠的过渡)以皮质和海马中的锥体细胞为目标，此时纺锤体诱导大量Ca2+内流到远端树突。远端皮质树突是皮质-皮质和高阶丘脑-皮质通讯发生的地方，以支持记忆图式的维持。因此，NREM睡眠可能起到以下作用:(1)通过纺锤波和PGO波的Ca2+进入，将海马中重新激活的记忆转移到皮层的远端层;(2)加强对CA1熟悉通路的反馈信号，表明这种转移已经发生。

NREM睡眠之后是REM睡眠，这反过来支持进一步的突触可塑性——尽管(1)有不同的神经生理场电位，包括theta振荡，(2)边缘环路中不比例的神经元活动，(3)在完全不同的神经调节环境中，低NA和高乙酰胆碱水平。通过激活烟碱型和毒蕈碱型胆碱能受体，乙酰胆碱创造了有利于LTP或LTD的条件，这取决于与突触后局部膜电位和θ相有关的活动时间。胆碱能信号通过部分类似于NA信号的机制，但也通过不同的机制促进突触可塑性，这使得胆碱能在REM睡眠时的低水平NA和清醒时的高水平NA中互补地促进可塑性。胆碱能信号还诱导活动神经元中Arc的表达，通过这一途径，胆碱能信号可能在REM睡眠期间促进非活动的、编码新颖的近端突触的突触减弱。正如我们将在下一节中进一步讨论的那样，快速眼动睡眠期间的高乙酰胆碱水平支持了突触的LTP，这些突触在记忆痕迹重现期间碰巧是活跃的，也就是在远端树突，这些树突对到达局部θ振荡峰值的输入做出反应。然而，当脉冲到达局部θ波谷时，即当中间神经元上的胆碱能毒蕈碱受体的激活局部抑制突触后去极化时，LTD或去电位是有利的。通过促进去电位化，快速眼动睡眠(由于缺乏NA)可以提供必要条件，有利于代表情绪记忆痕迹中令人痛苦部分的边缘突触的去耦合。事实上，Rexrode等人已经证明，睡眠降低了杏仁核中央核(负责管理自主和内分泌反应)中的棘，而基底外侧杏仁核中的棘增强，而基底外侧杏仁核与包括内侧前额叶皮质(mPFC)在内的新皮质感觉和关联区有相互联系。这些发现与以下观点一致:睡眠有助于摆脱情绪反应，并加强mPFC区域自上而下的控制。

睡眠时去甲肾上腺素水平异常。为了使睡眠为大脑提供低NA期(被解释为NA“暂停”)，应该巩固快速眼动睡眠。从LC沉默开始，下游NA的减少是一个缓慢的过程，具有很长的时间常数。如果这一过程被唤醒、觉醒或NREM睡眠打断，LC恢复紧张活动，下游NA以较短的时间常数迅速上升。因此，如果频繁中断“不安”快速眼动睡眠，就不太可能达到NA暂停，正如在失眠、抑郁、焦虑或创伤后应激障碍患者以及创伤后应激障碍大鼠模型中观察到的那样。有研究认为，缺乏NA暂停对发生在REM睡眠期间的突触可塑性过程有害。首先，考虑到NA和乙酰胆碱通过协同但不同的分子机制促进LTP ，如果在快速眼动睡眠期间NA水平不适当地高，记忆回放期间活跃的突触甚至可能会变得更强。此外，有证据表明NA具有抑制LTD和去电位的能力，缺乏NA超时可能会阻止记忆中必要的情感成分去关联。事实上，Diering和他的同事已经证明，在恐惧条件化后，当睡眠特异性突触的降低被阻止时，老鼠的恐惧记忆表达更强烈。

虽然长期以来一直有人假设PRP(如Arc)可能在调控这一过程中发挥重要作用，但将睡眠诱导的突触降级与未降级或强化的突触区分开来的确切分子机制仍有待确定。最近的综述提出了一个模型，其中清醒状态与学习和LTP相关，导致记忆印迹神经元中Arc的表达。睡眠期间独特的神经调节环境会抑制皮质神经元中Arc的表达，但假设在睡眠期间被重新激活的神经元中可能维持Arc的表达，其中Arc可能有助于保持这些记忆痕迹的完整。因此，睡眠期间不恰当的NA信号，通过其对Arc表达的影响，可能会干扰对哪些记忆在睡眠期间减弱或巩固的选择。目前，几乎没有直接证据支持这一假设，但这是一个有趣的可能性，值得进一步研究。

3.3 睡眠期间环路可塑性

如前几节所讨论的，痛苦适应可能与海马将新的情绪记忆轨迹重新映射到熟悉通路以及杏仁核-海马连接的去增强有关。睡眠是如何促进这些过程的呢?

3.3.1 新记忆的重新映射在熟悉路径上

海马的重新定位及其对快速眼动睡眠θ振荡的依赖首先由Poe及其同事发现。在一段时间内，动物们先走过熟悉的路，然后是新的路，然后在睡眠期间监测动物的神经活动。编码新环境的海马CA1神经元主要在快速眼动睡眠θ波峰值时放电，而编码熟悉环境的CA1神经元的爆发发生在θ波谷，选择性地不在θ波峰值。重要的是，在快速眼动睡眠期间，CA1神经元的首选放电阶段从第1天和第2天(环境仍然是新的)的θ峰放电转变为第5天及之后的低谷放电。由此可见，在快速眼动睡眠期间，新的情绪记忆痕迹最初可以保持，甚至进一步增强，但一旦记忆被巩固，编码现在熟悉的记忆的神经元可以通过向θ波槽放电来减弱它们的新突触。

这种海马重绘的机制是什么?在快速眼动睡眠期间，当NA不存在而胆碱能神经调节较高时，ECⅲ层从抑制中释放出来，并能够在局部theta峰激活远端CA1输入。如果这些远端输入在之前的NREM睡眠期被PGO波和纺锤波增强，那么在REM睡眠期远端输入有更大的趋势产生树突。从快速眼动睡眠期开始的谷氨酸能PGO波在快速眼动睡眠期的密度甚至更高。在所有动物研究中，这些PGO波与海马CA1锥体细胞的远端树突θ峰同步到达:猫、大鼠和猴。这些远端树突是来自EC第III层神经元的熟悉编码时间氨输入的目的地。在REM睡眠期间，PGO波不是由海马再激活驱动，而是在远端θ波峰值期间诱导海马CA1细胞再激活。此外，快速眼动睡眠期间5 -羟色胺的缺乏降低了CA1神经元远端树突的离子泄漏电导，从而使它们更可靠地将远端输入传输到胞体。重要的是，LFP中θ振荡的相位从CA1神经元的顶端树突树的底部移动了约180°。因此，到达局部theta峰的远端输入可以支持远端树突LTP，并且在没有5 -羟色胺的情况下，在CA3的近端输入沉默并且其近端theta相位处于低谷的时候，树突棘通过近端树突传播到体细胞(图5b)。这种突触后去极化和突触前沉默之间的不匹配将根据放电时间依赖性可塑性的规则导致这些近端新奇编码突触的异质突触去增强，特别是或仅在NA缺失的情况下。

图5 提出一种机制来重新映射一个新的记忆轨迹到熟悉编码路径

事实上，海马将新奇编码记忆重新映射到熟悉路径的功能似乎严重依赖于快速眼动睡眠期间NA的缺失。在最近的一项研究中，Grella等人将动物置于熟悉的环境中激活LC，或置于新的环境中阻断LC。向海马发送神经递质信号，启动齿状回对熟悉的环境进行重新映射，即将其编码为一个新的和显著的环境。相反，在一个新的环境中阻断LC信号会激活一个熟悉的地图。这些发现表明，当NA缺失时，新颖编码的神经元集群可以重新映射到熟悉编码的神经元集群上。我们可以假设，在REM睡眠期间NA的缺失可能是促进海马熟悉性编码通路(而非新奇性编码通路)活动的关键，以应对情绪记忆痕迹的重新激活。同样，不恰当的神经递质信号会促进海马保持新颖性通路中编码的情绪记忆痕迹。通过这种方式，情感记忆占据了新奇的编码途径，并保持当前和突出。

海马中中间神经元和锥体细胞之间的微回路的协同作用有利于睡眠期间熟悉编码通路的活动和新奇编码通路的抑制。新皮质中类似的微环路可能允许NREM纺锤体和REM睡眠期间远端树突建立类似的模式，并减弱近端树突“自下而上”的输入，例如在清醒的感觉运动体验中增强的丘脑输入(图6a)。海马和皮层中表达小白蛋白的中间神经元主要抑制锥体细胞体细胞。小白蛋白中间神经元在REM睡眠期间最活跃，从而超极化锥体细胞体。这意味着近端树突突触前输入导致突触后活动的概率较低，而后者可在这些近端突触中诱导异突触LTD和去增强。此外，表达血管活性肠肽的神经元在REM睡眠期间也最活跃，它们抑制表达生长抑素的中间神经元(如海马中的陷窝定向分子神经元或皮质中的Martinotti细胞)，否则这些中间神经元会抑制锥体细胞的远端树突。因此，海马和皮层的远端树突在快速眼动睡眠中被最强烈地解除抑制，与此同时，兴奋性PGO波在其峰值活动中爆发，与远端树突theta峰值一致。当REM特异性5 -羟色胺缺乏时，PGO波和被解除抑制的远端树突可诱导树突棘波传导至轴突丘。总之，这些机制将促进在近端新颖编码突触(海马)或丘脑-皮质输入(皮质)的LTD或去增强，以及在远端熟悉编码突触(海马)和皮质-皮质连接(皮质)的LTP。随着时间的推移，一旦海马的远端输入被充分增强，CA1锥体神经元在快速眼动睡眠期间转向以θ -谷为主的活动，这进一步促进了锥体神经元近端新奇编码突触的LTD。这种新奇编码突触的降尺度可能是情绪记忆的突出性降低和正常化的机制。

图6 快速眼动睡眠期间通过同相和反相θ频率耦合的杏仁核-海马连接去增强

3.3.2 杏仁核-海马连接的去增强

有强有力的证据表明，海马、杏仁核和内侧前额叶皮层之间存在瞬时耦合，特别是在NREM睡眠纺锤波、NREM锐波-涟漪和REM睡眠θ波期间。CA1轴突同时支配杏仁核和皮质。在大脑皮层中，结构可塑性可能发生在快速眼动睡眠期间，包括脊椎的高消除率和在睡前学习任务中活跃的脊椎的加强。这就提出了一个问题，这是否也适用于杏仁核，即杏仁核中的CA1突触末梢是被加强还是被消除。在恐惧记忆回忆测试中，快速眼动睡眠期间杏仁核和海马之间以及杏仁核和内侧前额叶之间的θ振荡相干性预测了第二天的恐惧表达。Lesting等同时测量了小鼠在消退学习和次日消退回忆过程中杏仁核、海马CA1和mPFC的局部场电位(LFPs)，揭示了更详细的机制。在消退学习的最初试验中，当条件刺激(CS+)仍然通过冻结行为引起痛苦时，Theta振荡耦合并没有被带到一个特定的大脑区域。第二天对消退记忆的回忆引出了不同的模式。当CS+确实引起恐惧表达时，mPFC与海马CA1区、mPFC与杏仁核之间的θ振荡耦合增加，但CA1与杏仁核之间的θ振荡耦合无增加。当CS+不能引起恐惧表达时，CA1和杏仁核区域的θ振荡耦合与mPFC的相锁。这表明，在整个睡眠过程中，消退记忆的痕迹在两个方面发生了改变:(1)对海马和杏仁核活动的控制增加;(2)杏仁核和海马之间的去耦。有趣的是，作者还在实验中调制了消退学习期间海马CA1区和杏仁核之间的θ振荡耦合，无论是同相位还是反相位。反相位耦合诱导快速消退学习，同相位耦合诱导延迟消退和增加次日恐惧表达(痛苦)。

Totty等人进一步证明，恐惧消退后快速眼动睡眠期间杏仁核和海马之间的θ -振荡同步的相位角可以预测第二天的恐惧表达。在恐惧消退回忆测试中，海马和杏仁核之间有同相位θ振荡的动物表现出更强的冻结行为，而那些有反相位耦合的动物表现出更低的冻结行为。这表明，海马和杏仁核之间的反相位θ同步促进LTD和ca1 -杏仁核通路的去增强，而同相位同步促进LTP。我们提出，当且仅当熟悉通路被充分增强时，CA1神经元将其活动转换为远端θ波峰的活动，远端CA1区域和杏仁核之间的θ同步转换为反相位同步。因此，返回杏仁核的CA1输入现在到达局部的θ波谷，这与CA1 -杏仁核突触的LTD和去增强有关(图6b)。简而言之，这构成了一个负反馈回路，情绪记忆优先被巩固，但这一巩固过程也导致与中央核的杏仁核压力输出区域的连接缩小，允许与痛苦相关的记忆的适应。相反，在促进ltp的NA存在的情况下，持续的θ振荡峰放电甚至可能导致新奇编码通路的进一步增强，可能导致睡眠后情绪反应恶化，导致睡眠适应不良。这一假设与Vanderheyden等人的模型一致，在Vanderheyden等人的模型中，新奇编码通路的饱和也可能阻止随后的恐惧消退记忆的编码，从而阻止恐惧表达的适应。综上所述，这些机制也可以解释为什么剥夺或抑制不安的、适应不良的快速眼动睡眠对抑郁症有治疗作用——完全不进行快速眼动睡眠可能比不不安的快速眼动睡眠更好。

3.4 人类研究中的睡眠和情绪记忆

虽然分子和动物研究为我们的论文提供了基础，即痛苦的夜间适应依赖于良好的睡眠，但这些研究的主要局限性是它们不是在人类中进行的。因此，我们接下来讨论的是如何通过使用情绪困扰的神经影像和自主神经标志物的人体研究进一步证实这些证据。

3.4.1 过夜适应的神经影像学和自主神经标志物

如前所述，一种新颖的情绪体验被编码为跨各种感觉、运动和关联皮质、边缘和突显环路以及脑干中LC播下的去甲肾上腺素能中枢觉醒系统的同步神经元活动。这种活动模式在睡眠依赖性系统巩固后的回忆或提示再次暴露时发生改变。记忆痕迹对海马活动的依赖减少，反而更加依赖皮质网络的功能耦合。随后，这些记忆痕迹的皮质分支(例如mPFC的边缘下区)被提出抑制杏仁核边缘代表的活动。事实上，杏仁核在睡眠后表现出对暗示回忆情绪记忆的反应减弱，而在睡眠剥夺后表现出反应增强。此外，睡眠后，mPFC与海马和杏仁核的功能连接增加。mPFC对边缘区域的这种控制力在睡眠缺失后丧失，这与自我报告的焦虑相关。皮质巩固似乎主要依赖于NREM睡眠，而边缘去增强可能更多地依赖于REM睡眠。然而，我们假设这两种睡眠状态相互作用来分类巩固和去增强，因为快速眼动睡眠对杏仁核适应的影响与向快速眼动睡眠过渡过程中睡眠纺锤波的丰富程度成比例。这一发现表明，杏仁核反应的适应需要巩固的REM睡眠，但这种适应也可能需要在之前的NREM期间通过记忆痕迹重新激活来启动。

3.4.2  主观唤醒等级

除了客观评估，情感痛苦也可以用主观痛苦评级来探讨。几项研究探讨了睡眠是否有助于患者在一夜之间适应主观痛苦。这些研究的设计不同，结果不一。

首先，在讨论了在觉醒、睡眠和睡眠剥夺期间对夜间痛苦适应进行的研究后，略多数研究提示，情绪经历后的睡眠有助于自我报告的痛苦或觉醒，而觉醒的作用超过。一项研究报告，清醒状态下的适应能力强于睡眠状态下的适应能力。其他研究报告了无论参与者是睡觉还是保持清醒，他们自我评估的觉醒程度的适应性。最后，一些研究未能观察到在睡眠、自然觉醒或睡眠剥夺的各个时间段内，自我评估的唤醒对负性或中性刺激有任何变化。研究设计和刺激呈现的差异可能可以解释结果的差异。在发现苦恼没有变化或睡眠和觉醒之间没有差异的10项研究中，有8项在第二次暴露期间(睡眠后或醒来后)包含了新的负性刺激。相比之下，在确实发现睡眠中对痛苦的适应比清醒时更强的七项研究中，只有一项研究在第二次暴露时提出了新的情绪刺激。可以想象的是，发现不同睡眠阶段情绪困扰缺乏(差异)变化的研究可能使用了次优的实验设计，即在第二次暴露期间引入新的情绪刺激。有人认为，这些新的刺激对于区分记忆特异性过程和情绪反应的一般变化是必要的。然而，这一论点假设，由单一的负面刺激(例如，一幅图像)引起的情绪痛苦，是对这一单一图像的记忆所独有的，并且独立于实验环境中其他刺激所引起的痛苦。我们认为这一假设不成立，因为情绪反应的调节确实依赖于环境。此外，如果睡眠的功能是降低总体情绪反应，那么早晨第一次暴露时的情绪反应评级应该低于晚上，但上述研究均未报告这种差异。综上所述，在第二次暴露时未显示新的情绪刺激的研究中，大部分表明睡眠在一夜主观痛苦适应中起促进作用。其次，有几项研究探讨了主观情绪困扰的适应更多地取决于NREM还是REM睡眠。一项研究报告了无论参与者被剥夺了NREM睡眠还是REM睡眠，他们的自评觉醒都在夜间发生了适应，而其他研究报告了在3小时间隔内，早夜间睡眠与深夜睡眠相比没有显著变化，在包括NREM和REM睡眠的不同睡眠中也没有显著变化。值得注意的是，一项关于夜间睡眠的研究报告，选择性剥夺REM睡眠的那组人适应了这种睡眠。这与另外三项研究报告的REM睡眠剥夺导致缺乏适应，甚至导致情绪痛苦恶化相反。最后，与对特定睡眠阶段的试验性剥夺相比，包括NREM和REM睡眠的睡眠已被证明支持痛苦适应，至少从长期来看是这样。总之，除了Lara-Carrasco及其同事的研究之外，这些发现与提出的多个NREM-REM睡眠周期在一夜巩固情绪记忆和适应情绪痛苦方面的综合作用一致。

4. 结论，批判性评价和总结

本模型提出了一些可检验的假设，这些假设涉及睡眠依赖的情绪记忆巩固和痛苦适应的因素，以及在睡眠(尤其是快速眼动睡眠)期间持续的LC活动导致这一过程失败可能是精神障碍发展和维持的关键。一方面，该模型建立在分子和细胞、神经元回路、大脑系统和行为水平的著名观察基础上，这些观察表明，在睡眠期间，印迹神经元的重新激活如何诱导与皮质图式中的记忆巩固、边缘表征的逐渐适应和自主神经困扰的消散相关的一夜可塑性。另一方面，该模型是建立在最近的罕见观察上，需要进一步的复制和机制理解。这在以下机制中尤其正确:(1)睡眠期间PRP的突触特异性本地化翻译及其在睡眠依赖性记忆巩固期间的突触标记中的作用;(2)远端和近端突触分别的增强和减弱，以支持海马重定位和皮质图式的形成。(3)夜间记忆的巩固和痛苦的消散如何严重依赖于特定睡眠阶段的中间神经元类型和神经调节剂的活动或不活动及其神经生理学(例如觉醒、NREM慢振荡、纺锤波和REM θ节律)。此外，我们注意到，少数关于自觉情绪的研究为巩固的快速眼动睡眠在夜间痛苦适应中发挥的作用提供了最有力的支持，这些研究在临床上与心理健康最为相关(例如，自觉的羞耻和内疚、自我价值、绝望和丧亲之痛)。大量关于夜间痛苦适应的研究使用的是没有自我相关性的情绪图像，这可能对心理健康是次要的。建议进一步开发和使用自我意识情绪范式，以适应和脆弱人群。

总之，情绪记忆的后期回忆通常伴随着主观痛苦的减少、自主神经系统反应的减少（图7）。睡眠是一个关键时期，在此期间，特定的大脑状态可以(1)选择性地巩固和整合事实和记忆的认知成分，(2)脱离情绪或边缘回路、新奇性或突显网络，获得对“战斗-飞行-冻结”自主神经系统的控制。首先，NREM睡眠是胆碱能低调节的时间窗，因此可以产生与丘脑-皮质纺锤波和皮质慢振荡耦合的尖锐波波纹。这种耦合的同步活动以快进的方式重新激活了清醒学习过程中发生的活动序列。此外，在睡眠纺锤波期间，海马和皮质系统之间的这种耦合活动可以特异性地加强新皮质远端树突的记忆痕迹，在那里记忆图式的形成和更新。从NREM阶段2到REM睡眠的转变也具有PGO波的特征，它选择性地加强远端树突，携带追溯到CA1海马细胞的熟悉性。其次，REM睡眠是一个独特的高胆碱能时间窗，几乎不存在NA调制，这允许边缘区和皮质之间的θ -振荡耦合。NA的缺失已被证明可诱导海马的重映射:从新奇编码途径到熟悉编码途径的记忆痕迹的重新编码。一旦熟悉编码突触被增强，海马CA1神经元的活动就会从θ振荡峰值转移到波谷，这已被证明可促进新奇编码突触的去增强，为学习系统迎接新的一天的联想学习做好准备。神经元活动从同相到反相θ振荡的时间变化也与杏仁核的记忆轨迹连接“解偶联”有关。快速眼动睡眠期间的记忆痕迹再激活可能发生在杏仁核局部场电位θ振荡的低谷期，这可能像海马一样，允许LTD或去增强。睡眠期间的这些一夜可塑性过程也会导致单个突触的结构(扩大、修剪)和功能(增加或移除受体)的变化。事实上，最近的研究表明，在快速眼动睡眠期间，个体突触的高度选择性增强和修剪。

图7 睡眠中记忆巩固和痛苦适应的建议模型

然而，在REM睡眠期间LTP和LTD之间的精确平衡可能会被不适当的NA信号严重干扰。NA通过增加NMDA受体介导的重合检测的可能性、增加NMDA受体的Ca2+电导以及将AMPA受体插入突触中来预防LTD和促进LTP。NA还可以介导后期LTP的诱导，这可以固化突触以对抗后期去增强。在神经元环路水平，远端CA1区和杏仁核之间的反相位θ振荡通常允许LTD。然而，持续的NA信号传导可以降低这些振荡的幅度。这可能与NA阻断去增强相结合，防止杏仁核和海马之间的连接去增强。其次，在快速眼动睡眠期间持续的神经递质信号会阻止海马将新的和突出的信息重新映射到熟悉的编码通路。通常情况下，熟悉性编码途径的活动有助于新奇性编码途径的去增强，但在NA存在的情况下，这种去增强不会发生。事实上，我们认为，在快速眼动睡眠期间持续的神经递质信号甚至可以进一步增强和饱和新奇编码通路，从而阻止随后的适应性恐惧消退记忆的编码。这可能意味着根本没有快速眼动睡眠可能比不宁的快速眼动睡眠更好，这也可以解释减少快速眼动睡眠的抗抑郁药的治疗效果。与正常睡眠者相比，失眠患者存在更多不宁快速眼动睡眠，对情绪困扰的夜间适应受损，存在心理健康问题风险。虽然我们的重点是失眠，但适应不良睡眠很可能也适用于其他睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停。

参考文献：Overnight neuronal plasticity and adaptation to emotional distress.