【Reference reading】基于PET和MRI的治疗计划系统:在BNCT和GdNCT中对剂量和通量分布的一种现实评估方法

论文题目：PET and MRI based treatment planning systems: a methodology for a realistic evaluation of the dose and fluence distributions in BNCT and in GdNCT（2006）

Abstract
本文以治疗计划系统(TPS)为基础，着重于对中子捕获治疗(NCT)中剂量和通量分布的现实评估方法，该系统考虑了中子捕获器的真实宏观分布。本研究中考虑的中子俘获剂为10B和157Gd，分别用于BNCT和GdNCT。

Introduction

中子俘获疗法(NCT)是基于使用一种特殊的元素特征的高中子俘获截面的想法。这一特性提供了选择性地破坏肿瘤目标的机会，只要元素恰好位于肿瘤细胞附近。因此，NCT是一种双峰疗法，因为两个参数应该完美匹配:一个合适的中子谱和一个选择性的中子捕获载体，能够使元素接近肿瘤区域。

在J. Chadwick[1]发现中子和Taylor和Goldhaber[2]描述10B (n, α) 7Li 反应后不久，在癌症治疗中使用中子捕获反应的基本想法由Locher[3]发表。中子俘获器通常是一个高横截面的元素在对应的热能(大约0.025 eV)。它通常与特定的药物有关，能够到达肿瘤区域，防止在健康组织中大量聚集。NCT的基本实验工作和所有临床方法都以10B (BNCT)为基础，以多形性胶质母细胞瘤为主。然而，在过去的几年里，157Gd (GdNCT)也得到了越来越多的关注。

不幸的是，目前用于治疗的测试药物不能提供肿瘤和健康组织之间非常高的分布比例。因此，由于中子捕获所产生的剂量也大量地输送到健康组织，因此NCT的预期效益受到这一缺点的极大限制。

中子光谱取决于肿瘤的类型:超热光谱更适合深部肿瘤，因为中子能够穿透更多周围的健康组织，留下有限的能量。另一方面，咽下肿瘤需要使用热中子，热中子在被治疗的器官表面被立即捕获。

NCT涉及的主要剂量来自:

1.中子减速过程；这与1H(n,n '•)有关，这是由于人体中存在的大量氢产生的非弹性散射;

2.氮气的中子捕获反应，即14N(n,p)14C;

3.氢在中子热能下的中子捕获反应，即1H(n, γ)2H;

4.为治疗所选择的元素的中子捕获反应(治疗剂量)。

自从Locher[3]第一次提出并按照他的建议，已经进行了几项研究来分析NCT的最佳中子捕获器。提出的大多数同位素是裂变产物具有高毒性的特征。

首先，最适合这类研究的元素似乎是10B，原因有以下几点:

1.它没有放射性，占天然硼成分的20%。

2.10B(n, γ)7Li释放的二次粒子具有高的线性能量传递(LET)，因此它们在非常短的范围内(细胞直径量级)传递能量。

3.硼的化学性质是众所周知的，这使得元素与载体的连接更加容易。

后来决定也测试钆的使用，事实上，它有几个优点；特别是热能处极高的中子俘获截面，这意味着在邻近的肿瘤区域有巨大的剂量输送。

钆放射出的次级粒子的光谱相当复杂，而且，除其他外，强γ• 的存在使剂量传递扩散到广泛的区域(也在健康组织中)，从而失去了治疗的选择性。

然而，在Gd中子捕获后，俄歇电子和IC电子也被发射，具有短范围和高LET的特点。因此，GdNCT中它们始终对局部剂量(肿瘤剂量)的输送有贡献。

超热中子的传输对病人身体的形状和组成最敏感，涉及到具有不同生物权重因素的复杂辐射成分组合，因此需要单独考虑。组织中的10B，特别是157Gd可能导致显著的热中子通量下降，进而影响大多数其他辐射成分。最后，由于10B载体的浓度/时间分布在每个患者身上不同，在超热中子束相对较弱(照射时间较长)的设备中，对10B在血液中的浓度进行在线监测是必要的。由于这些原因和其他原因，大多数从业者决定利用蒙特卡罗模拟技术的BNCT计算治疗计划。

通过模拟辐射与组织之间的相互作用，治疗计划系统(TPS)为医生提供宝贵的定量数据，用于确定辐射前的相关参数(如:最佳照射时间和病人位置)。因此，这些系统对于进行适当的治疗至关重要，以确保对健康组织的剂量保持在适当的限度内。特别是，目前在BNCT试验中使用的所有TPS都是基于重建(CT和/或)磁共振成像(MRI)显示了患者头部的三维模型。该模型引入了有关硼分布的数据，用计算机代码实现，然后模拟辐射与组织的相互作用，计算分配给每个解剖结构的剂量的空间分布。

TPS的标准方法是在CT或MRI图像上对肿瘤和健康组织区域进行定义。自动建立蒙特卡罗模型对处理进行仿真。目前，有几个TPS在BNCT中使用。他们中的大多数人使用蒙卡引擎用于模拟辐射过程中的核反应。例如，NCTPlan[4]使用MCNP[5]，而SERA[6]在后台有rtt_MC[7]。因为这些疗法的附加作用包括中子捕获器的使用，在模拟中了解同位素(10B或157Gd)分布是再现真实剂量传递的一个关键因素。值得注意的是，在这种方法中，只有两个硼浓度值(主要根据血样分析估计)假设是均匀分布的，分别是在肿瘤和健康组织中[8]。这种情况是由于缺乏关于病人头部中硼的真实体内分布的任何其他信息。

Ideas, materials and methods
正电子发射断层摄影(PET)是一种功能成像技术，允许在体内研究代谢过程。通过将一个发射正电子的核与物质的分子(标记)连接是可能实现的，但必须研究物质分子的生物动力学。

18F-BPA的合成已经促使一些科学家把他们的注意力放在基于PET的BNCT上。别是在京都县立医科大学[9](日本)和近代在
美国田纳西大学医学中心放射生物学和神经外科[10]部门的两组科学家分别用18F原子(正电子发射器)标记出了硼苯丙氨酸(BPA)。他们开发了一个模型，通过PET断层扫描器对每个体素的计数来估计10B的浓度值[9]。

将18F-BPA注入患者体内，随后进行扫描。PET扫描仪可以检测正电子湮灭反应发生时发出的辐射，并确定该反应的位置。

这些研究表明，在BNCT中使用的10B在整个大脑中以异种方式扩散（？？），在肿瘤组织和健康组织之间没有明显的区别。虑到这一点，我们采用了一种基于PET的方法，这与基于两区硼均匀分布假设的实际方案有所不同。在这些研究中，已经实现了治疗计划的重要参数，如治疗时间的优化、输液方案的优化和硼细胞水平分布的测定。

因此，将治疗计划系统与PET扫描获得的硼分布数据相结合的想法已经在BNCT科学界流传开来。特别是BNCT意大利比萨大学迪姆普的研究小组与佩滕大学联合研究中心(JRC)进行了合作(荷兰)来设计和实施这种不同的TPS方法。我们的想法是将PET数据(与体内硼的分布相关)与3D建模联系起来，以制作一个逼真的蒙特卡洛模型(MC)模拟。这个想法导致了最初的原型软CARONTE[11]的发展。这段代码包含一个预处理模块，该模块在输入中接收PET图像并为MC模拟准备输入文件。然后通过后处理模块为结果分析提供了一些简单的可视化工具。采用CARONTE对标准[12]和以PET为基础的方法进行了比较研究。

然而CARONTE建立了一个简化的患者头部几何模型用于MC模拟(a Snyder phantom，自早期NCT TPS研究以来广泛应用于该领域)，在每个体素位置计算合适的硼浓度值。CARONTE实验的一个自然后续是基于PET的TPS方法的改进和真正的TPS的开发，其中包括标准工具和通过PET扫描获得的硼数据的连接。新的TPS被称为硼分布处理规划系统(BDTPS©)[13,14]，是用Visual c++编写的。在其他功能中，添加了一个3D建模模块，专门用于几何的从患者头部开始的CT切片三维图像，比简单的Snyder
phantom更真实。

BDTPS是一个软件包，其任务是模拟BNCT对患者器官的照射，假设给定一组定位和光束参数，并计算传输到肿瘤和健康组织的剂量的三维空间分布。

这一过程包括几个步骤:

1.通过CT或MRI获取描述待照射区域解剖的三维数据集;

2.处理上述数据集，自动建立一个三维(几何)模型的区域的解剖。在这个模型中，用户定义了不同的区域，即确定对评估照射效果特别有意义的解剖结构(例如目标、有危险的器官等)的体积。在这一步中，对每个结构的材料(质量密度和核成分)也给出了描述。

3.获取描述待辐照区域硼载体在体内空间分布的三维数据集。

4.对上述数据集进行处理，以自动建立一个硼模型，在稍后阶段用于计算剂量。

5.对上述所有数据结构进行处理以定义蒙特卡洛模型，即对辐射传输代码执行仿真所需的所有相关信息进行描述(用MCNP或MCNPX语法)。该模型与医学成像数据集类似，将包含患者器官的物理空间区域描述为细胞(体素)的三维矩阵，每个细胞(体素)都充满给定的材料。

6.根据存储在上述硼模型中的硼载体的真实空间分布，模拟辐照和计算给予每个细胞的剂量。

7.以二维maps(在每个CT/MRI切片对应的平面上)或沿任意方向的线(但与CR/MRI扫描平面平行)显示计算的剂量值的空间分布。

图1显示了基于PET的TPS方法的主要组件。

默认的BDTPS计算是指BNCT中要考虑的主要剂量和影响:

1.中子通量(热、超热、快、总)

2.光子通量

3.B剂量

4.氢中子俘获剂量(或伽玛剂量);

5.质子反冲剂量;

6.氮剂量

由于三维模型体素周围空气的存在，总要计算氮的剂量。

用于光子剂量计算的kerma因子载于ICRU-46[15]中，而用于质子反冲和氮剂量的kerma因子取自ICRU-63[16]。最后，通过[17]中报道的kerma因子计算硼的剂量。

我们还围绕着一个新版本的BDTPS©进行工作，考虑到Gd化合物的代谢模型，以便将其应用于GdNCT。在这种方法中，MRI扫描提供了有关Gd真实分布的必要信息，以便BDTPS©使用，并为此适当地修改代码。

如前所述，在BDTPS©的预处理模块中，T时刻图像k的位置ij处体素中硼浓度[B10]ijk (ug /g)与体素相关的计数值Cijk成正比：

其中K(T)是一个参数，其值是通过半经验模型计算，考虑到注射的BPA总量，代谢过程和测量的血液活动[9].在未来BDTPS©应用到GdNCT中，钆的分布是通过磁共振成像(MRI)获得的。然而，用核进行定量测量是非常困难的核磁共振(NMR)。事实上，核磁共振信号并不仅仅取决于体素中共振自旋的数量，还取决于许多其他参数，如弛豫时间、自旋自旋相互作用等。Gd具有与其所处生物环境相关的不同的弛豫时间（Gd影响弛豫时间）。Gd在血液中的弛豫时间与肿瘤中的不同。然而，测量所有这些参数以恢复一个可靠的定量值是可能的。这需要许多实验测试。

根据费希纳-韦伯定律，我们首先假设了对数对应关系:

其中：

1.[Gd158]ijk为MRI切片序列第k张图像第i行和第j列体素中钆的浓度(ug/g);

2.K(T)是考虑弛豫时间、使用脉冲序列、内外磁场强度、注入物质总量和代谢过程，实验确定其值的参数;

3.Sijk(T)为MRI图像的信号强度;

4.S0是基本信号强度；

使用一种特殊的模体(HEBOM[19])进行了[18]方法的初步验证能够尽可能多地再现硼的非均匀分布。通过这种方式，验证测试可以被认为尽可能接近PET扫描中出现的真实情况。

另一方面，实验要求必须对辐照过程中的主要参数进行监测，从而在一定程度上限制了phantom几何形状选择的自由。例如，由于需要为探测器的插入设置间隔空间，使得不同的硼浓度不能非常接近地处理。

HEBOM的最终设计允许64个小瓶被放置在四层，包含8种不同浓度的硼。每个小瓶根据硼的含量有不同的颜色。决定颜色的小瓶已采取，以方便快速识别小瓶在PET加载阶段。小瓶位于phantom的中心。

所有的平板在小瓶之间都有直径15毫米的间隙孔，用于放置中子和伽马探测器。图2显示了HEBOM的拆卸(a)和安装(b)。

为了提供必要的信息来重建BDTPS中的3D和硼模型，HEBOM必须用CT和PET断层扫描器进行扫描。

测量是在联合研究中心进行的，那里有45兆瓦的HFR核反应堆。HEBOM已在HB11 Petten照射，主要参数(中子通量、伽马、快中子剂量)已使用BNCT临床常规中也使用的标准技术进行监测。HEBOM的定位采用了标准的激光技术，患者的头部定位也采用了该技术。P/N二极管用于测量热中子通量，而配对Ar(Mg)和TE(TE)电离室测量了快中子通量。Ar/Mg室也用于伽玛剂量评估。

Results

通过HEBOM测量活动进行的BDTPS实验验证与使用SERA、MCNP-4C3和BDTPS©进行的计算测试相集成。

我们使用SERA作为参考治疗计划系统，因为它和BDTPS一样是基于像素的：然而，由于标准TPS应用于非均匀硼体模的不确定性，我们通过MCNP-4C3的分析模型对结果进行了验证。

在本文中，我们只给出了与中子通量和硼在顶瓶层的剂量有关的结果。测量结果与计算结果的比较表明，用SERA计算的热中子通量存在过高估计，特别是在中子束进入体中。因此，硼的剂量率也被高估了。另一方面，BDTPS的计算与MCNP分析结果在±10%的范围内接近。考虑到MC计算是使用MCNP[5]蒙特卡罗引擎在BDTPS中执行的，这就确认了新的TPS的正确操作。

图3显示了沿顶层中心线的热中子通量。SERA高估了体模边界后的峰值。这可能是由于SERA所使用的方法考虑了两个相邻区域之间的几何差异。另一方面，测点与BDTPS仿真值非常接近。

图4显示了相应的硼剂量率；SERA显示了100ppm的硼瓶的明显高估，其中心位置在5.5厘米的深度。然而，这种验证的主要原因是为了确认新的TPS的正确操作。具体来说，BDTPS利用MCNP作为蒙特卡洛引擎。BDTPS模型与解析模型(如图3和图4所示为“MCNP4C3”)在热中子通量方面的相似性表明，BDTPS中3D模型、蒙特卡罗模型和硼模型的构建是可行的。

图4中BDTPS和MCNP4C3计算的差异是由于对每个小瓶中硼分布的假设。事实上，BDTPS还通过PET数据考虑了硼在瓶中的微观分布，而MCNP4C3只能为每个瓶分配一个平均值(SERA)。

Conclusions and further developments
10B在患者器官中真实的宏观分布可以通过PET技术和标记为18F (18F- bpa)的硼化合物来评估。

将这些信息整合到治疗计划系统中，可以以更真实的方式模拟治疗。标准的方法是基于10B在靶组织和周围健康组织中均匀扩散的假设，不能提供接近现实的结果。事实上，对这两种方法的比较表明，硼在肿瘤[12]周围组织中的剂量被高估了。因此，以标准方法为基础的治疗计划计算治疗时间，必须避免对健康组织的过度辐射。但这个约束是可以克服的，因为在现实中，向健康组织提供的剂量仍然低于可接受的水平。同时这也保护了一些肿瘤细胞免于死亡。

基于PET的TPS方法已应用于BDTPS，并使用名为HEBOM的非均匀硼体模对正确操作进行了初步评估。这个实验验证伴随着使用SERA按照标准方法进行的计算。对HEBOM热中子通量的测量表明，用标准方法得到的计算结果被高估了。另外，在非均质硼浓度较突出的HEBOM区域差异更明显。例如，在含有最大10B浓度，即100ppm，的小瓶附近可见，周围没有硼。

这个结果与前面的[12]比较一致，只是基于计算练习。

然而，HEBOM的几何结构与真实的细胞情况有很大的不同。

这表明在BNCT治疗计划中使用PET成像获得的更为真实的硼分布图的可能性值得更多的考虑和进一步研究。BDTPS还需要进一步的体内实验验证。这些研究已经在比萨计划使用在老鼠身上植入的癌细胞。注射18F-BPA(和Gd-DTPA)后，对动物进行PET(和MRI)扫描。建模将同时使用BDTPS和SERA进行。