肿瘤基因组变异相关概念

肿瘤基因组变异

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1.肿瘤基因组变异

    大多数恶性肿瘤被认为是起源于单个突变的前体细胞。当这样的前体细胞分裂时,形成的“子”细胞在经过一段时间后会出现不同的突变和行为。获得了细胞分裂机会或战胜了细胞死亡的那些细胞多半会“接管”整个细胞群体而起主宰作用。这样,癌症细胞就获得了各种正常的健康细胞所不具有的能力。

    基因变异可能是影响几个核苷酸的小变化，或者是影响染色体结构重大改变的大变化，这些小的或是大的变化都可能对蛋白质功能或者网络产生微妙而独特的影响，从而可以影响细胞的行为，而重要调节基因的一系列突变最终导致了肿瘤的发生和发展。

2.基因突变的类型

2.1种系突变和体细胞突变

    种系突变 指发生在生殖细胞精子或卵子中的中的突变。由于这种突变存在于配子中，因此会遗传给下一代，整个有机体的每一个细胞都将受这种突变所影响。这些突变可能是无害的，也可能造成遗传疾病。

    体细胞突变 指发生在单个体细胞中的突变。因此这种类型的突变只局限于有突变细胞产生的组织，并不影响生物体的每一个细胞，因此也不会遗传给后代。

    大部分癌症的突变都是体细胞突变，这可能是由于体细胞中进化厚道的限制减少，只需发生在细胞亚群中的突变能适应其生存即可，而种系遗传突变则不同，其在整个发育过程中几乎存在于全身所有细胞。癌症通常被认为是遗传不稳定和自然选择的进化过程，通过体细胞突变持续不断的累计来驱动。这种在肿瘤进展过程中持续的体细胞进化又促进了其遗传的异质性和非受控的增值。

2.2肿瘤基因组的变异

    肿瘤基因组的变异主要包括点突变（SNV）,插入缺失（Indel）,拷贝数变异（CNV）和结构变异（SV）。

    点突变（SNV） 指在DNA链上只有一个或者几个核苷酸发生突变。当点突变发生在编码区，则可能对基因转录和蛋白质翻译产生影响，包括同义突变（synonymous mutation, neutral mutation, silent mutation），错义突变（missense mutation），无义突变（nonsense mutation）。同义突变由于遗传密码子的简并性，碱基替换不引起氨基酸变化；错义突变导致新的氨基酸的产生，使氨基酸的序列发生变化；无义突变是基因突变导致密码子变成终止密码子，使多肽提前终止产生了缺失原有羧基端片段的缩短的肽链，多数情况下，这种截短尾巴的蛋白质片段没有活性。

    插入/缺失（Indel） 指原核苷酸序列插入或缺失1个或多个相邻核苷酸，从而导致 移码突变（frameshift mutation） 或 整码突变（inframe mutation） 。移码突变指发生在编码区的插入缺失事件所涉及的核苷酸数目不是3的倍数，导致下游的密码子阅读框发生移动，不仅会导致许多氨基酸的改变，还可能是终止密码子被抹除或引入新的终止密码子，后果是产生长度异常的蛋白质。整码突变指发生在编码区的插入缺失的核苷酸是3的整倍数时，其结果是密码子的插入或缺失，而不引起移码突变。

    拷贝数变异（CNV） 是由于基因组发生重排(如重复、缺失、插入)而导致的，一般指长度1KB以上的基因组片段的拷贝数的增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失或重复，是结构变异的重要组成部分。其发生机制主要有两种类型，一种是基于同源的，如non-allelic homologous recombinations， break induced replication；另一种是基于非同源的，如 non-homologous end joining or micro-homology end joining mechanism，break-fusion-bridge cycle，polymerase slippage。

    结构变异（SV） 由一个物种基因组的多种变异组成，通常包括微观和亚微观类型，如缺失、重复、拷贝数变异、插入、倒位和易位。许多结构变异与遗传疾病有关，但也有许多与遗传疾病无关。大约 13% 的人类基因组在正常人群中被定义为结构变异，并且在人群中至少有 240 个基因作为纯合缺失多态性存在，这表明这些基因在人类中是可有可无的。越来越多的证据表明，结构变异可以包含每个基因组内数百万个异质性核苷酸，并且可能对人类多样性和疾病易感性做出重要贡献。

参考及引用

https://www.cancerquest.org/zh-hans/aizhengshengwuxue/jiyintubian#toc–E0BG125k

https://m.mcpcourse.com/difference-between-germline-mutation-and-somatic-mutation/

http://www.360doc.com/content/18/1006/16/19913717_792451799.shtml

https://www.jianshu.com/p/9320a6cd3cf0

https://zhuanlan.zhihu.com/p/128922057

https://en.wikipedia.org/wiki/Copy_number_variation

https://en.wikipedia.org/wiki/Structural_variation