哺乳动物细胞转录调控入门---染色质修饰与重塑

哺乳动物细胞转录调控入门—染色质修饰与重塑

染色质修饰

组蛋白尾巴上的氨基酸可以在某些酶的作用下共价连接或者去除某些基团，这一过程叫做 染色质修饰 ，是调控转录激活和沉默的主要方式之一。常见的修饰包括组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、ADP-核糖基化、脱亚氨基作用和脯氨酸异构化。

染色质修饰有如下作用：

• 产生一个蛋白质识别位点，将特定的蛋白质募集到染色质上的特定位置。
• 影响核小体的稳定性。组蛋白带有正电荷，可以与带有负电荷的 DNA 较为紧密地结合，但是一些修饰会改变组蛋白的电荷，从而影响其与 DNA 的结合。
• 影响染色质的压缩。

组蛋白乙酰化

组蛋白乙酰化是通过乙酰转移酶（HAT） 将乙酰辅酶A（CoA）的乙酰基转移到赖氨酸上实现的。一种专门的蛋白结构域可以识别乙酰化标记，这种结构域被称为 溴域。因此，不难理解在大量的HAT和ATP依赖性重塑复合物的亚基上发现了溴域。但是，并非所有具有溴域的蛋白质都是HAT或者ATP依赖性重塑复合物亚基。

组蛋白乙酰化常常与转录活性相关，这是因为不带电荷的乙酰基取代了赖氨酸上带正电荷的氨基，弱化了组蛋白的正电性，从而减弱组蛋白与DNA的相互作用，疏松了染色质结构，有利于转录的进行。此外，组蛋白的乙酰化的功能还包括为转录因子的招募提供特异性的锚定位点，并且与其他组蛋白修饰（甲基化，磷酸化、泛素化）形成 组蛋白密码 影响基因的转录。

组蛋白甲基化

组蛋白甲基化发生在赖氨酸和精氨酸上。甲基转移酶催化S-腺苷甲硫氨酸上的甲基转移到赖氨酸上。去甲基化酶包括了 jumonji 家族和胺氧化酶家族这两类。哺乳动物中，有六种不同的赖氨酸被单、双以及三甲基化：

• 与异染色质和基因沉默相关 ：在臂间异染色质形成和常染色质基因沉默的过程中，SUV39H1 和 SUV39H2 催化 H3K9 的三甲基化；常染色质基因沉默过程中，G9a 催化 H3K9 的二甲基化；SUV4-20H1 催化异染色质中的 H4K20 的三甲基化；EZH2催化兼性异染色质中的 H3K27 的三甲基化。
• 与转录活性相关 ：在转录起始和延伸的早期阶段，H3K4被二甲基化或三甲基化；在基因活化及延伸期间，与 Pol II 结合的 SET2 使 H3K36 甲基化，并且 DOT1 修饰 H3K79。H3K36me3 似乎局限在H3K4me3 的下游，而 H3K79me3 遍及整个基因。

识别甲基化组蛋白尾巴的蛋白结构域包括了皇家家族的一些结构域：染色域、双染色域、染色桶结构域、Tudor 结构域、双 Tudor 结构域以及 MBT 结构域（识别乙酰化组蛋白尾巴的溴域也属于皇家家族）。

染色质重塑

DNA上核小体的流动性及组蛋白的驱逐依赖于一类被称为 染色质重塑酶 的ATP依赖因子。目前有5个家族：SWI/SNF（BAF）、ISWI、INO80、NURD/Mi-2-CHD1-9 和 SWR1。这些酶及其相关的亚基利用ATP水解产生的能量对组蛋白八聚体进行滑动或者驱逐。真核生物染色体的一个特征在于，组蛋白八聚体占据着DNA上的特定位置，从而会阻碍这部分DNA与转录所需的蛋白质结合，因此，核小体实际上是阻碍转录的。通过对组蛋白八聚体进行滑动或者驱逐，可以将原本被占据的DNA暴露出来，从而促使该DNA的转录，或者与其他 反式结合因子 结合，调控其他基因的表达。