uORF影响翻译效率

文献 “Translational Regulation by Upstream Open Reading Frames and Its Relevance to Human Genetic Disease” 主要探讨了上游开放阅读框（uORF）在转录后基因表达调控中的关键作用及其与人类遗传疾病的关系。uORF位于mRNA 5’ 非翻译区（5’ UTR）内，通过调控主要开放阅读框（mORF）的翻译效率，影响基因表达。研究发现，超过一半的人类转录本至少含有一个uORF，并且许多uORF是从非AUG密码子启动的，增加了人类转录组的复杂性和多样性。

核心内容总结

1. uORF的调控机制：uORF通过多种机制调控mORF的翻译，包括核糖体重新启动、核糖体停滞、核糖体解离和无义介导的mRNA降解（NMD）。这些机制可以根据细胞需求精细调节特定转录本的翻译。

2. uORF与人类疾病：许多uORF的遗传变异与人类遗传疾病有关。uORF的创建、破坏或改变会导致相应mORF的表达失调，影响正常的细胞功能，进而导致病理发生。研究表明，在应激条件下，特定uORF介导的翻译重编程有助于细胞应对环境压力。

3. 翻译起始过程：uORF在翻译起始中的角色复杂多变。短的uORF通常允许核糖体在翻译结束后保持在mRNA上并重新启动，而长的uORF则可能导致核糖体完全解离，阻止下游mORF的翻译。uORF的长度、启动密码子的上下文、二级和三级结构等都是影响其调控功能的重要因素。

4. 无义介导的mRNA降解（NMD）：某些uORF可以通过触发NMD机制降解相应的mRNA，这一过程通常在uORF的终止密码子被识别为早期终止密码子（PTC）时发生。NMD机制在mRNA质量控制和基因表达调控中发挥重要作用。

5. 非AUG启动的uORF：非AUG启动的uORF在调控蛋白质合成中特别重要。这些uORF通常启动效率较低，但在应激条件下，它们可以通过跳过启动、重新启动等机制增加mORF的翻译，促进应激反应相关蛋白的合成。

通过对uORF及其调控机制的研究，可以更好地理解基因表达的复杂调控网络，并为相关疾病的治疗策略开发提供新的思路。

非AUG启动的上游开放阅读框（uORF）在基因表达调控中起重要作用。以下是一些非AUG启动的uORF示例：

1. EPRS (Glutamyl-prolyl-tRNA synthetase)：EPRS的mRNA包含两个抑制性uORF，分别由非典型启动子CUG和UUG启动。在正常条件下，这些uORF通过几种可能的机制抑制EPRS的表达。然而，在应激条件下，增加的eIF2α磷酸化水平促进了这两个非AUG uORF的跳跃，增加了mORF的翻译，从而提高了EPRS的水平。

2. GADD45G (Growth arrest and DNA-damage inducible gamma)：GADD45G的转录本包含一个由CUG启动的重叠uORF，在正常条件下抑制mORF的表达。在饥饿条件下，该uORF被跳过，促进了GADD45G的合成。

3. ATF4 (Activating transcription factor 4)：ATF4的mRNA包含两个uORF，其中一个是由非AUG启动子启动。在常规条件下，这些uORF通过触发NMD和抑制mORF的翻译来维持低水平的ATF4表达。在应激条件下，eIF2α的磷酸化水平升高导致uORF跳过，增加了ATF4的翻译。

4. CHOP (C/EBP homologous protein)：CHOP的mRNA在其5’UTR中包含一个由非AUG启动子启动的uORF。在应激条件下，这些uORF通过跳跃机制调节CHOP的表达。

5. GADD34 (Growth arrest and DNA-damage-inducible protein 34)：GADD34的mRNA包含两个uORF，其中uORF2由非AUG启动子启动。uORF2在正常条件下抑制mORF的翻译，但在应激条件下，该uORF通过跳跃机制促进GADD34的合成。

这些非AUG启动的uORF在调节基因表达中具有重要的调控功能，尤其是在应激反应过程中，通过改变核糖体重新启动和跳跃机制来调控下游主要开放阅读框的翻译。