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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，7.4-7.10共发表35篇相关主题论文，其中共6篇医学1区，8篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1、中国学者文章介绍（一）
文章题目：系统孟德尔随机化探索出血性中风的成药基因
研究目的：出血性卒中患者的发病率和死亡率很高，预防药物非常有限。孟德尔随机化（MR）分析可以通过提供遗传证据来提高药物开发的成功率。以前的MR分析仅分析了单个药物靶基因在出血性脑卒中的作用;因此，我们利用MR分析系统地探究了出血性脑卒中的成药基因。
研究方法：我们依次进行了基于汇总数据的 MR 分析和双样本 MR 分析，以评估数据库中所有基因与颅内动脉瘤、脑出血及其亚型的关联。通过共定位进一步分析验证的基因。只有在所有三种分析中均呈阳性且可成药的基因才被认为是理想的基因。我们还探讨了影响出血性脑卒中发生率的基因的介质。最后，分析了成药基因与其他心血管疾病的关联，以评估潜在的副作用。
研究结果：我们确定了 56 个显着影响出血性卒中发生率的基因。此外，TNFSF12、SLC22A4、SPARC、KL、RELT和ADORA3被发现是可成药的。抑制TNFSF12、SLC22A4和SPARC可降低颅内动脉瘤、蛛网膜下腔出血和脑出血的风险。基因诱发的高血压可能是这些基因导致出血性卒中的潜在机制。我们还发现，阻断这些基因可能会引起副作用，例如缺血性中风及其亚型。
结论：我们的研究表明，6个可成药基因与出血性脑卒中相关，抑制TNFSF12、SLC22A4和SPARC对出血性脑卒中具有预防作用。
2、中国学者文章介绍（二）
文章题目：胎儿/母体确定的出生体重和成年期 2 型糖尿病及其亚型：孟德尔随机化研究
研究目的： 较低的出生体重 （BW） 可能会增加成年期 2 型糖尿病的风险，但其与高度异质的 2 型糖尿病亚型的关联仍有待研究。此外，低体重与成年期 2 型糖尿病风险之间的关联是否取决于胎儿或母体效应在很大程度上尚不清楚。
研究方法：在这项研究中，我们进行了双样本孟德尔随机化分析，以研究总体、胎儿确定和母体确定的 BW 与 2 型糖尿病及其亚型（即轻度年龄相关性糖尿病 （MARD）、轻度肥胖相关糖尿病 （MOD）、严重胰岛素缺乏型糖尿病 （SIDD） 和严重胰岛素抵抗型糖尿病 （SIRD））的风险之间的关联。
研究结果：较低的BW与2型糖尿病（比值比（OR）：1.86;95%置信区间（CI）：1.53,2.26），MARD（OR：2.15;95%CI：1.43,3.23），MOD（OR：1.75;95%CI：1.10,2.77），SIDD（OR：1.86;95%CI：1.11,3.10）和SIRD（OR：1.66;95%CI：1.06,2.60）的风险增加相关。当独立检查胎儿决定的遗传效应时，较低的 BW 仍然与 2 型糖尿病及其亚型相关，MOD 除外。使用母体确定的降低体重的基因型来代表不利的宫内环境，没有证据表明它会增加后代患 2 型糖尿病的风险。
结论： 胎儿决定而非母亲决定的较低 BW 与成年期 2 型糖尿病及其亚型的风险增加有关。我们的研究结果强调了低BW人群早期靶向管理在预防2型糖尿病中的重要性。
3、中国学者文章介绍（三）
文章题目：探索东亚和欧洲人群尿酸与肺癌之间的因果关系：孟德尔随机化研究
研究目的：肺癌在癌症死亡率中仍位居第一。尿酸是人类嘌呤代谢的产物。它在血清中的存在是有争议的;有人说它的高水平对肿瘤有保护作用，另一些人则相反，即高水平会增加患癌症的风险。因此，本研究的目的是调查血清尿酸水平与肺癌之间的潜在因果关系。
研究方法： 孟德尔随机化被用来实现我们的目标。进行敏感性分析以验证结果的可靠性，然后进行反向孟德尔分析以确定潜在的反向因果关系。
研究结果 : 在东亚和欧洲人群中，血清尿酸水平与肺癌之间存在显着的因果关系。进一步的亚层分析显示尿酸与小细胞肺癌之间存在显著的因果关系，而尿酸与非小细胞肺癌、鳞状肺癌和肺腺癌之间没有潜在的关联。敏感性分析证实了结果的可靠性。反向孟德尔分析显示尿酸与肺癌之间没有反向因果关系。
结论： 这项研究的结果表明，血清尿酸水平与肺癌呈负相关，尿酸是肺癌的潜在保护因素。此外，尿酸水平监测简单且便宜。因此，它可能被用作肺癌的生物标志物，促进其广泛的临床应用。
4、中国学者文章介绍（四）
文章题目:肠道微生物组和重度抑郁症：来自双样本孟德尔随机化的见解
研究目的: 现有证据表明，肠道微生物组的改变与重度抑郁症 （MDD） 密切相关。我们旨在揭示MDD与肠道中各种微生物分类群之间的因果关系。
研究方法:我们使用双样本孟德尔随机化 （TSMR） 来探索肠道微生物群和 MDD 之间的双向因果效应。肠道微生物群的全基因组关联研究总结结果来自两个大型联盟，即 MibioGen 联盟和荷兰微生物组计划，我们分别对其进行了分析。
研究结果：我们的 TSMR 分析确定了 10 个对 MDD 具有保护作用的肠道细菌分类群，包括放线菌门、梭状芽胞杆菌目和双歧杆菌科 （OR：0.96 ∼ 0.98）。10个分类群与MDD风险增加有关，包括厚壁菌门和变形菌门、放线菌门和Alistipes属（OR：1.01∼1.09）。另一方面，MDD可能会降低12个分类群的丰度，包括放线菌门和厚壁菌门，双歧杆菌科和Defluviitaleaceae科（OR：0.63∼0.88）。MDD可增加8个类群的丰度，包括拟杆菌门、副拟杆菌门和拟杆菌门（OR：1.12∼1.43）。
结论：我们的研究支持某些肠道微生物群与 MDD 的发展之间存在相互因果关系，这表明肠道微生物群可能是治疗 MDD 的目标。
5、中国学者文章介绍（五）
文章题目：尿石症导致亚洲人骨质疏松症：来自孟德尔随机化和通路分析的遗传学证据
研究目的：尿石症患者易发生骨质疏松症（OP）已是不争的事实，但其相关的具体机制尚不清楚。以前的研究集中在环境因素如饮食的调解，然而，尿石症本身诱导OP的潜力仍然不确定。
研究方法：在本研究中，我们使用来自日本生物银行的数据（6，638例尿石症和7，788例OP病例），使用孟德尔随机化（MR），遗传相关分析，共定位和途径分析来研究尿石症和OP之间的直接因果关系和机制。我们选择了10个遗传变异作为尿石症的工具变量（IV）。
研究结果：结果显示，遗传预测的尿石症和OP之间存在正相关，在四个模型中调整OP相关因素后，显着的直接影响持续存在。反向分析显示遗传预测OP对尿石症没有显著的因果关系。虽然遗传相关性分析和共定位没有发现确凿的证据，但中介分析确定eGFR是一个重要的贡献者。共风险因素分析揭示了心血管因素是这两种情况的共同风险。生物分析表明，细胞因子、代谢和钙信号通路可能是尿石症和OP的桥梁，BCAS 3、DGKH、TBX 2和TBX 2-AS 1被鉴定为潜在的致病基因。
结论：总之，这项研究建立了尿石症和OP之间的直接因果关系，独立于环境因素。无论生活方式如何，尿石症患者都应对OP的风险保持警惕，并考虑定期进行OP筛查。尿石症合并OP及相关药物的生物学机制仍需进一步探讨。
6、中国学者文章介绍（六）
文章题目：通过多家系孟德尔随机化探索胆石症的潜在血浆药物靶点
研究目的：胆石症造成重大的健康和经济负担，需要新的药理学靶点来提高治疗效果。
研究方法：基于全基因组关联分析（GWAS）研究，我们基于血浆蛋白质组学进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以探索欧洲（nCase= 40，191和nControl= 361，641）和亚洲（nCase= 9，305和nControl= 168，253）人群中的潜在药物靶点。我们通过反向MR分析、Steiger滤波、贝叶斯共定位、表型扫描和多个数据库中的复制证实了药物靶点的方向性和与结果的稳健相关性。对全表型MR分析和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）作为个体药物靶标的安全性和可能的作用机制进行了进一步探索。
研究结果: 我们基于蛋白质组学的MR分析表明，FUT 3（OR=0.87; 95%CI，0.84-0.89; P=4.70×10-32），NOE1（OR=0.58; 95%CI，0.52-0.66; P=4.21×10-23），UGT 1A6（OR=0.68; 95%CI，0.64-0.73; P=9.58×10-30）和FKBP 52（OR=1.75; 95%CI，1.37-2.24; P=8.61×10-6）是欧洲人的潜在药物靶点，而KLB（OR=1.11; 95%CI，1.07-1.16; P=7.59×10-7）和FGFR 4（OR=0.94; 95%CI，0.91-0.96; P=4.07×10-6）是东亚人的有效靶点。这些药物靶点之间不存在反向因果关系。贝叶斯共定位分析的证据支持，曝光和结果共享一致的遗传变量。全表型MR分析表明NOE 1和FGFR 4的潜在有害作用。PPI分析证实了与胆汁酸代谢相关的潜在靶点相关的途径。
结论：血浆蛋白FUT 3、NOE 1、UGT 1A 6和FKBP 52的遗传预测水平有可能成为欧洲人的预期靶点。此外，KLB和FGFR 4的血浆水平可能作为治疗东亚人胆石症的潜在靶点。
外国学者
1、外国学者文章介绍（一）
文章题目：高凝状态驱动肥胖中风风险的机制：孟德尔随机化研究
研究内容：据推测，肥胖会诱发高凝状态，从而增加卒中风险。这种关联的分子机制在很大程度上尚未表征。我们旨在应用孟德尔随机化来确定遗传代理体重指数 （BMI） 与心源性栓塞性卒中风险的关联是否由循环凝血因子水平的变化介导。
研究方法： BMI 和循环凝血因子水平的遗传代理分别来自人体测量学特征遗传调查联盟 （n = 694,649） 和 deCODE 队列 （n = 35,559）。与心源性栓塞性卒中风险的遗传关联来自 GIGASTROKE 联盟（10,804 例和 1,234,804 例对照）。我们进行了双样本孟德尔随机化分析，测试了遗传代理 BMI 与心源性栓塞性卒中风险、遗传代理 BMI 与凝血因子水平以及遗传代理水平凝血因子与心源性栓塞性卒中风险的关联。这些估计数被用于中介和敏感性分析。
研究结果： 遗传代理 BMI 增加 1-SD 与心源性栓塞性卒中风险增加相关（或心源性栓塞性卒中/1-SD BMI 1.20,95% CI 1.08-1.33，p = 8.65 × 10-4），在统计敏感性分析中也有类似的发现，对多效性变异的纳入更有鲁棒性。遗传替代的 BMI 进一步与因子 VII、因子 Xa、因子 XI 和蛋白 S 水平升高相关（均 p < 5.9 × 10-6).在这些因素中，因子 XI 的遗传替代水平与心源性栓塞性卒中风险相关（因子 XI 水平每增加 1-SD 1.32、1.19-1.46，p = 6.18 × 10 -8).通过因子XI的遗传代理BMI的介导效应占BMI对心源性栓塞性卒中总效应的26%（6%-49%）。
研究结论：人类基因数据支持因子XI水平升高，作为肥胖如何增加心源性栓塞性卒中风险的机制解释。这种关联的临床相关性值得在正在进行的因子 XI 抑制临床试验中进一步研究。
2、外国学者文章介绍（二）
文章题目：维生素 D、慢性疼痛和抑郁症：线性和非线性孟德尔随机化分析
研究目的：维生素D缺乏与各种慢性疼痛有关。然而，补充维生素D的随机试验结果喜忧参半。相比之下，随机试验的系统评价表明补充维生素D对抑郁症有保护作用。
研究方法：我们在英国生物样本库中进行了孟德尔随机化调查，这是一项针对招募时年龄在 40-65 岁之间的英国居民的研究。我们对四种结果进行线性和非线性孟德尔随机化分析：纤维肌痛、临床疲劳、慢性广泛性疼痛和可能的终生重度抑郁症。我们使用来自四个已知与维生素D生物学有联系的基因区域的遗传变异作为工具。
研究结果：在线性分析中，遗传预测的 25-羟基维生素 D [25（OH）D]（维生素 D 状态的临床标志物）水平与纤维肌痛（比值比 [OR] 每 10 nmol/L 升高 25（OH）D 1.02,95% 置信区间 [CI] 0.93,1.12）、临床疲劳（OR 0.99,95% CI 0.94,1.05）、慢性广泛疼痛（OR 0.95,95% CI 0.89， 1.02）或可能的终生重性抑郁（OR 0.97,95%CI 0.93,1.01）。在非线性分析中，在25（OH）D水平最低的五分之一人群中，观察到遗传预测的25（OH）D水平与抑郁症之间存在关联（OR 0.75,95%CI 0.59,0.94）;其他地层的关联为零。
结论：我们的研究结果表明，全人群补充维生素D不会大大减轻疼痛或抑郁;然而，有针对性地补充缺乏的个体可能会降低患抑郁症的风险。
3、外国学者文章介绍（三）
文章题目：体重指数和高血压作为月经初潮年龄与亚临床动脉粥样硬化关联的中介因素：性别特异性孟德尔随机化分析
研究目的：初潮年龄（AAM）与颈动脉内膜中层厚度（cIMT）风险较高相关，cIMT是亚临床血管疾病的指标，尽管这种相关性的机制仍然难以捉摸。更好地了解AAM、可改变的心脏代谢危险因素和亚临床动脉粥样硬化之间的关系可能有助于改善一级预防和心血管疾病治疗。我们的目的是研究AAM对cIMT的假定因果作用，并确定和量化这种关系背后的心脏代谢危险因素的潜在介导作用。
研究方法：我们在我们感兴趣的暴露、AAM、我们感兴趣的结果、cIMT和AAM-cIMT关联的潜在介质之间进行了连锁不平衡评分回归分析，以评估跨性状遗传重叠。我们认为可改变的人体测量危险因素体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、血脂特征（总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇）和血糖特征（空腹血糖）是介导因素。然后，我们利用孟德尔随机化的范式来推断AAM和cIMT之间的因果关系，并确定心脏代谢危险因素是否作为这种影响的潜在介质。我们的分析表明，基因预测的AAM与cIMT、BMI、SBP和甘油三酯呈负相关，与高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和总胆固醇呈正相关。我们发现，基因预测的AAM对cIMT的影响可能部分通过BMI（20.1% [95%CI，1.4%-38.9%]）和SBP（13.5% [95%CI，0.5%-26.6%]）介导。我们的聚类特异性孟德尔随机化揭示了月经初潮年龄对BMI和SBP的异质性因果效应估计。
研究结果：我们的分析表明，基因预测的AAM与cIMT、BMI、SBP和甘油三酯呈负相关，与高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和总胆固醇呈正相关。我们发现，基因预测的AAM对cIMT的影响可能部分通过BMI（20.1% [95%CI，1.4%-38.9%]）和SBP（13.5% [95%CI，0.5%-26.6%]）介导。我们的聚类特异性孟德尔随机化揭示了月经初潮年龄对BMI和SBP的异质性因果效应估计。
结论：我们强调了早期AAM和cIMT之间潜在因果关系的支持证据，AAM对cIMT的影响几乎有三分之一可能是由BMI和SBP介导的。针对降低BMI和高血压的早期干预可能有利于降低由于初潮年龄较早而发生亚临床动脉粥样硬化的风险。
4、外国学者文章介绍（四）
文章题目：咖啡消费和心脏代谢健康：证据的全面审查
研究目的：这篇综述提供了一个全面的综合纵向观察和干预研究的心脏代谢影响的咖啡消费。它探讨了生物学机制，临床和政策影响，并强调了证据中的差距，同时提出了未来的研究方向。
研究方法：它还回顾了孟德尔随机化（MR）研究中咖啡消费和心脏代谢结果之间因果关系的证据。
研究结果： 研究结果表明，虽然咖啡可能会导致短期血压升高，但它不会导致长期高血压风险。有限的证据表明，咖啡摄入量可能会降低代谢综合征和非酒精性脂肪肝的风险。此外，咖啡消费始终与降低2型糖尿病（T2 D）和慢性肾病（CKD）的风险有关，显示出剂量-反应关系。咖啡和心血管疾病之间的关系很复杂，显示出潜在的预防中风的好处，但对冠心病的影响尚不明确。适度的咖啡消费，通常每天1到5杯，与降低心力衰竭的风险有关，而其对房颤的影响仍然没有定论。此外，咖啡消费与全因死亡率风险降低有关，呈U形模式，在中等消费水平下观察到最大的风险降低。除了T2D和CKD，MR研究并不强有力地支持咖啡消费和不良心脏代谢结果之间的因果关系。咖啡对心脏代谢健康的潜在有益作用在年龄，性别，地理区域和咖啡亚型之间是一致的，并且是多维度的，涉及抗氧化，抗炎，调脂，胰岛素增敏和产热作用。基于其对心脏代谢健康和衰老所涉及的基本生物过程的有益影响，适量饮用咖啡有可能有助于延长健康寿命和延长寿命。
研究结论：这些发现强调了未来研究的必要性，以了解潜在的机制，并完善有关咖啡消费的健康建议。
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