2023年7月，厦门大学雅芳团队在《J Gerontol A Biol Sci Med Sci》（一区，IF=5.1 ）杂志发表题为：Long-term PM2.5 exposure, lung function, and cognitive function among middle-aged and older adults in China的研究论文。
这项研究为一项横断面研究，旨在探索PM2.5对认知功能的影响是否是由肺功能介导的。结果表明，肺功能在长期PM2.5暴露与认知之间的联系中发挥了部分中介作用。应该采取更多的清洁空气行动来改善老年人的肺功能和认知功能。
摘要与主要结果
一、摘要
背景：长期暴露于PM2.5与肺功能不良和认知障碍有关，但对这种关联所涉及的途径了解较少。我们旨在探索PM2.5对认知功能的影响是否是由肺功能介导的。
方法：2011年和2015年收集的中国健康与退休纵向研究(CHARLS)共7915名45岁以上的成年人。使用地理加权回归模型(GWR)估算PM2.5暴露量。通过最大呼气流量(PEF)测量肺功能。认知功能通过结构化问卷进行评估，问卷包括四个维度:情景记忆、注意力、定向和视觉建构。在反事实框架下，因果中介分析被用于检验直接和间接的联系。
结果：PM2.5变化的四分位数间距(IQR)增加与PEF变化降低8.480 (95%可信区间(CI): 3.116，13.845)和整体认知评分变化降低0.301 (95% CI: 0.100，0.575)显著相关。PM2.5暴露对整体认知表现的直接和间接影响分别为-0.279 (95% CI: -0.551，-0.060)和-0.023 (95% CI: -0.041，-0.010)。间接效应的比例为7.48% (p = 0.010)。同样的显著关联只出现在两个维度上，情景记忆和注意力，这两个维度都是由PEF调节的。
结论：肺功能在长期PM2.5暴露与认知之间的联系中发挥了部分中介作用。应该采取更多的清洁空气行动来改善老年人的肺功能和认知功能。
二、研究结果
1.统计摘要
共有 7,915 名年龄超过 45 岁、符合纳入标准的人参与了这项研究。数据清理过程见附图 S1。在基线时，平均认知分数为 14.23（标准差 (SD)：5.62，IQR8），范围从 0 到 31。平均肺活量为 298.23 升/分钟（标准差：128.11 升/分钟，IQR：180 升/分钟），范围在 30 至 890 升/分钟之间。平均年龄为 58.47 岁（标度：8.57，IQR：12），介于 45 岁至 95 岁之间。研究对象中有 3,799 人（48.0%）为男性，2,599 人（32.8%）居住在城市地区（补充表 S1）。所有参与者的基线特征与 2011 年 CHARLS 研究中的基线特征相似。因此，所涉及的参与者仍具有代表性（补充图 S2）。从 2011 年到 2015 年全球认知能力的平均变化为-0.53（SD：5.03，IQR：7），变化范围为-20 至 22。肺活量的平均变化为
PEF 的平均变化为 16.44 升/分钟（标度：112.61 升/分钟，IQR：130 升/分钟），范围从-630 升/分钟到 730 升/分钟。
2.PM2.5 暴露对总体认知功能的影响
我们首先发现，PM2.5的IQR（11.37 μg/m³）增加与PEF变化的8.480（95%CI：3.116，13.845）下降相关。然后，我们研究了 PM2.5 暴露对总体认知功能的影响以及肺功能的中介作用。在总效应方面，我们发现，PM2.5变化每增加一个IQR，认知分数变化就会减少0.301（95% CI：0.100，0.575）。总效应进一步分解为直接效应和间接效应。直接效应表明，PM2.5每增加一个IQR，认知分数就会下降0.279（95% CI：0.060，0.551）。至于间接效应，PEF 似乎对 PM2.5 暴露认知分数有部分中介作用，因为相应的系数为-0.023（95% CI：-0.041，-0.010）。肺功能对认知能力的影响比例为 7.48% (p = 0.010)（图 2）。在该分析中，我们还观察到相对湿度、平均温度和温度变化与肺活量有明显关系，而平均温度和肺活量与认知功能有明显关系（补充表 S2）。至于剂量-反应分析，PM2.5暴露对认知功能的直接影响呈现出N型模式，即随着PM2.5暴露量的增加，认知功能先下降，然后上升，最后下降。然而，该效应仅在第一季度显著，效应值为-1.961（95%CI：-2.947，-1.150）（补充图 S3）。在亚组分析中，我们探讨了六个潜在的效应调节因子（年龄、性别、居住地类型、婚姻状况、吸烟状况和社会活动参与度）。图 3 显示，PM2.5 暴露的总效应在 60 岁以下的成年人、男性、居住在城市或农村、目前已婚、从不吸烟或曾经吸烟以及参加过社会活动的人群中显著。对于居住在城市地区、目前已婚和参加过社会活动的人来说，PEF 在 PM2.5 暴露与认知功能的关系中显示出部分中介效应。认知功能之间的关系中显示出部分中介效应。在居住在农村地区的人中，没有观察到明显的间接效应、从未吸烟或曾经吸烟的人群中没有观察到显著的间接效应。在 60 岁以下的成年人和男性中，PM2.5 的影响完全由肺功能介导。
3.PM2.5 暴露对认知功能不同方面的影响
我们通过将总体认知表现分为记忆、注意力、定向和视觉建构，研究了长期暴露于PM2.5对不同认知得分维度的影响。如图 4 所示，PM2.5 的总效应表明，PM2.5 变化的 IQR 增加与 0.211（95% CI：0.050，0.395）和 0.085（95% CI：0.010，0.165）显著相关：记忆力和注意力得分分别下降了 0.010 和 0.163，而定向力和视觉建构力的变化则不明显。PM2.5对外显记忆和注意力的直接影响分别为-0.199（95% CI：-0.385，-0.040）和-0.079（95% CI：-0.159，-0.001）。间接效应的相应系数分别为-0.012（95% CI：-0.023,-0.001）和-0.006（95% CI：-0.011,-0.001）， 这表明，PEF 似乎对这两个维度的影响起到了部分中介作用。在外显记忆和注意力方面，中介效应占总效应的比例分别为 5.88% 和 6.71%。分别为 5.88%和 6.71%。
4.敏感性分析
我们通过敏感性分析探讨了不同暴露 PM2.5 窗口的影响。补充图 S4 显示，在不同的暴露时间窗口，PM2.5 对认知功能的影响是显著的。所有通过 PEF 产生的中介效应都是显著的。在两个方程中，经过引导校正的 PM2.5 估计系数与未经过引导校正的系数相似（补充图 S5）。我们还发现，PM2.5暴露持续时间对认知的影响部分由肺功能介导。间接效应的比例为 2.60%（p = 0.04）。在两项敏感性分析 补充图 S6 显示，2011 年（政策实施前）的估计值不显著，而 2015 年（政策实施后）的估计值显著，表明本研究符合平行趋势假设。此外，在分别加入未测量的混杂因素 U1 和 U2 后，估计值没有明显变化（图 5）。
设计与统计学方法
一、研究设计
P（Population）参与者：CHARLS数据库2011、2015年两次随访的参与者
E（Exposure）暴露：PM2.5 月平均浓度
O（Outcome）结局：认知功能评分
S（Study design）研究类型：横断面研究
二、统计方法
1.利用中介分析评估了PM2.5与认知表现之间的关联途径是直接通向大脑还是由肺功能中介
2.使用 DID 方法来研究 PM2.5 浓度下降与 PEF 和认知评分变化之间的关系
3.由于空间自相关可能导致不可靠的估计，因此在模型中使用了二维薄板样条来拟合居住城市的坐标。
4.在 DID 模型的基础上，通过 1000 个重样的非参数 bootstrap 方法，从反事实角度进行了因果中介分析
5.还进行了剂量-反应分析，以评估 PM2.5 暴露与认知分数之间的关系，并估算了剂量-反应曲线。
6.进行了亚组分析
7.进行了七项敏感性分析
8.所有统计分析均使用 R 软件（3.3.2 版）进行。使用了 R 软件中的 ipw、mgce、lme4 和 mediation 软件包。
小结
因果推断的分析框架——反事实框架
（下文引自马忠贵,徐晓晗,刘雪儿.因果推断三种分析框架及其应用综述[J].工程科学学报,2022,44(07):1231-1243.）
Hume于18世纪最早提出基于反事实框架讨论因果关系并给出了反事实的文字化阐述，Lewis在Hume的研究基础上给出了反事实框架的符号化表达，结合可能世界语义学和反事实来刻画因果依赖性，并形成了“界定可比较相似性→用相似性来说明反事实→用反事实来定义反事实依赖性→用反事实依赖性来阐述因果依赖性→用因果依赖性来解释因果性”的逻辑链条.Lewis提出的因果依赖命题是对Hume因果关系的正式概括—“若事件A没有发生，则事件B也不会发生”，一旦这一反事实命题成立，则可得出“若事件A发生，则事件B发生”的命题自然成立.至此，Lewis完成了从因果依赖性向因果性的跨越，他指出：“如果A和B是两个现实事件且满足若A不发生则B不发生，则可以确定事件A是事件B的原因”，这一结论给出了因果关系中对于原因和结果比较明晰的界定方法，为因果关系的理论思考提供了一种明确的道路.
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