孟德尔随机化周报丨中国学者发表一区，IF=7.7分的因果关系文章！

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，8.23-8.29共发表22篇相关主题论文，其中共7篇医学1区，4篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：细胞因子信号3 (SOCS3)抑制基因的DNA甲基化影响儿童身高

研究目的：人类身高受到遗传的强烈影响，但可改变的表观遗传因素的贡献尚未得到充分探索，特别是在低收入和中等收入国家(LMIC)。

方法与结果：我们在4个低收入国家队列(n = 1927)中研究了血液DNA甲基化与儿童身高之间的联系，并在高收入国家队列(n = 879)中发现了细胞因子信号传导抑制因子3 (SOCS3)基因中3个CpGs的强烈关联。SOCS3甲基化(SOCS3m)与身高的关联与遗传效应无关。孟德尔随机化分析证实了SOCS3m对身高的因果效应。在纵向分析中，SOCS3m解释了童年中期最大的9.5%的身高方差，而身高多基因风险评分解释的方差从出生到21岁增加。儿童的SOCS3m与产前母亲叶酸水平和社会经济地位有关。体外鉴定证实了SOCS3m对基因表达的调控作用。

结论：我们的研究结果表明，表观遗传修饰可能在影响中低收入儿童身高方面发挥重要作用。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：在大型生物样本库时代，重新评价工具不平等在孟德尔随机化研究中的作用

摘要：无

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：多病共存中的教育不平等:因果关系和因果路径——英国生物银行的孟德尔随机研究

研究目的：多病，通常定义为具有两种或两种以上的长期健康状况，与幸福感和预期寿命降低有关。了解多重发病的决定因素，包括它们是否具有因果关系，可能有助于设计和确定预防干预措施的优先顺序。本研究旨在评估教育程度、身体质量指数、吸烟和饮酒作为多重发病的决定因素之间的因果关系，以及身体质量指数、吸烟和饮酒在多大程度上通过教育水平介导多重发病的差异。

方法：参与者为181,214名女性和155,677名男性，平均年龄分别为56.7岁和57.1岁，来自UK Biobank。我们使用孟德尔随机化设计;一种利用遗传变异作为工具变量来探究因果关系的方法。

结果：多病发生率为55.1%。孟德尔随机化表明，受教育程度低、身体质量指数高和吸烟水平高会导致多重疾病的风险增加。例如，基因预测的受教育年数增加一个标准差(相当于5.1年)，可使多病风险降低9.0% (95% CI: 6.5 - 11.4%)。遗传预测的BMI每增加5 kg/m2，多病风险增加9.2% (95% CI: 8.1 ~ 10.3%)，终生吸烟指数每增加1 SD，多病风险增加6.8% (95% CI: 3.3 ~ 10.4%)。基因预测的饮酒对多重发病有因果关系的证据不那么强;每周增加5个单位的酒精会使多重疾病的风险增加1.3%(95%可信区间:0.2至2.5%)。由BMI和吸烟解释的教育程度与多病相关比例分别为20.4%和17.6%。总体而言，BMI和吸烟占多病教育不平等的31.8%。

结论：教育程度、身体质量指数、吸烟和饮酒是多重发病的可干预因果危险因素。此外，身体质量指数和终生吸烟对多病教育不平等的产生也有相当大的贡献。提高全人群对这些危险因素认识水平的公共卫生干预措施，可能会减少多病和发病率不平等。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：开始吸烟对肥胖相关性状的因果影响:一项孟德尔随机研究

研究目的：人们普遍认为吸烟是基于尼古丁的食欲抑制作用来控制体重的。然而，在普通人群中，开始吸烟与肥胖相关特征之间的因果关系尚不清楚。

方法：这项孟德尔随机化分析利用了在120万人的全基因组关联研究(荟萃分析)中发现的378个与吸烟开始(通常在青春期或青年期)相关的遗传变异。体重指数、腰围、臀围和腰臀比的结果数据来自337138名年龄在40-69岁之间的英国血统白人英国生物银行参与者。对体重指数的全基因组关联研究荟萃分析进行了复制分析，包括来自大多数欧洲人的364,487个样本的GERA/GIANT数据。此外，采用方差反加权法和多效性稳健孟德尔随机化方法，包括中位数回归和MR-Egger回归，进行总结水平孟德尔随机化。

结果：总结水平的孟德尔随机化分析表明，基因预测的吸烟起始与较高的体重指数[+0.28 (0.18-0.38)kg/m2]、腰围[+0.88 (0.66-1.10)cm]、臀围[+0.40 (0.23-0.57)cm]和腰臀比[+0.006(0.005-0.007)]有因果关系。这些结果与多效性稳健孟德尔随机化分析结果一致。此外，在复制分析中，基因预测吸烟开始与较高的体重指数(+0.03 (0.01,0.05)kg/m2)显著相关。

结论：在一般40- 69岁人群中，开始吸烟可能导致肥胖相关特征恶化。因此，不鼓励将开始吸烟作为长期控制体重的措施。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：饮酒与大脑小血管和大血管疾病:孟德尔随机分析

研究目的：由于确定危险因素取决于中风的具体发病机制，因此酒精摄入与中风风险之间的关系尚无定论。我们使用醛脱氢酶2基因(ALDH2)变异rs671作为工具来研究酒精摄入在脑小血管和大血管疾病中的因果作用。

方法：在横断面孟德尔随机分析中，我们研究了682名没有中风的男性(平均年龄70.0岁)。我们评估了脑磁共振成像上的小血管疾病(SVDs)，包括腔隙性梗死、白质高信号(WMHs)、脑微出血和颅内大动脉狭窄(ICAS)。

结果：ALDH2-rs671无活性A等位基因携带者(n=313[45.9%])和非A等位基因携带者(n=369[54.1%])的酒精摄入量中位数(25%和75%)分别为3.5(0.0,16.0)和32.0 (12.9,50.0)g/d。非A等位基因携带者比A等位基因携带者有更高的高血压患病率和更低的低密度脂蛋白胆固醇浓度。在分级负担的年龄调整有序logistic回归中，与A等位基因携带者相比，非等位基因携带者的总svd、腔隙性梗死、WMHs、脑微出血和ICAS的比值比(95%置信区间)分别为1.46(1.09-1.94)、1.41(0.95-2.08)、1.39(1.05-1.85)、1.69(1.06-2.69)和0.70(0.50-0.98)。在考虑协变量和酒精摄入量后，这些关联减弱到统计上无显著性。

结论：我们的研究结果表明，饮酒与脑svd风险呈正相关，与通过高血压或低密度脂蛋白胆固醇等中介体发生大血管疾病的风险呈负相关。这些发现为了解饮酒与中风风险之间的潜在因果机制提供了洞见。

6.外国学者文章介绍（六）

文章题目：Ⅱ型糖尿病和心房颤动:使用孟德尔随机化评估因果和多效途径

研究目的：Ⅱ型糖尿病(T2D)和心房颤动(AF)之间的观察性关联已经确立，但因果关系尚未确定。

方法：我们采用孟德尔随机化(MR)来研究基因预测的T2D对房颤风险的因果影响，独立于心脏代谢危险因素。工具变量包括182个与T2D相关的不相关单核苷酸多态性，具有全基因组显著性(P <5×10-8)。心脏代谢暴露的遗传关联估计来自全基因组关联研究，包括188577例低密度脂蛋白c, 694 649例体重指数，757 601例收缩压。双样本、反方差加权MR构成了主要分析。MR- tryx方法用于解剖潜在的多效途径，并使用多变量MR来研究心脏代谢介导。

结果：基因预测T2D与单变量MR房颤易感性增加相关(优势比[OR]， 1.08 [95% CI, 1.02-1.13]， P=0.003)。敏感性分析表明潜在的多效性，径向MR鉴定出4个异常的单核苷酸多态性可能是原因。在MR-base上进行表型扫描，随后进行最小绝对收缩和选择算子回归，允许对7个候选性状进行优先排序。异常值调整后的效应估计与原始的反方差加权估计保持一致(OR, 1.07 [95% CI, 1.02-1.12]， P=0.008)。在多变量MR中，调整低密度脂蛋白c和体重指数后，T2D仍与房颤倾向增加相关。调整收缩压后，T2D与房颤之间的关系变得不显著(OR为1.04 [95% CI, 0.95-1.13]， P=0.40)。

结论：这些数据提供了新的遗传证据，尽管T2D可能与房颤有因果关系，但收缩压存在中介作用。努力降低收缩压，同时达到正常血糖水平，可能对T2D患者的房颤风险有特别的好处。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：性激素结合球蛋白和骨密度之间的遗传相关性、共享位点和因果关系:来自大规模全基因组交叉性状分析的见解

研究目的：尽管性激素对骨代谢的影响有充分的文献记载，但其主要调节剂性激素结合球蛋白(SHBG)的作用仍不确定。本研究旨在阐明SHBG和足跟骨矿物质密度(eBMD)之间的遗传重叠，eBMD是一种被广泛接受的骨质疏松症管理和骨折风险评估工具。

方法：利用对SHBG (N = 370,125)、SHBG调整体重指数(SHBGa, N = 368,929)和eBMD (N = 426,824)进行的大规模全基因组关联研究的汇总统计数据，进行了全面的全基因组交叉性状方法，以量化全球和局部遗传相关性，确定多效位点，并推断因果关系。

结果：SHBG与eBMD总体呈显著负相关(rg = -0.11, P = 3.34 × 10-10)， 11个基因组区域的局部遗传相关性进一步支持了这一结论。跨性状荟萃分析发现共有基因座219个，其中7个为新基因座。值得注意的是，四个新位点(rs6542680, rs8178616, rs147110934和rs815625)进一步被证明是共定位的。孟德尔随机化确定了SHBG对eBMD的强大因果效应(β = -0.22, P = 3.04 × 10-13)，在男性(β = -0.16, P = 1.99 × 10-6)和女性(β = -0.19, P = 2.73 × 10-9)中观察到的效应大小相当。用SHBGa代替SHBG，观察到的遗传相关性、多效位点和因果关系没有明显变化。

结论：我们的研究揭示了SHBG和eBMD之间共享的遗传基础，多个多效位点和强大的因果关系证实了这一点。虽然SHBG与预防和筛查衰老相关疾病有关，但我们的研究结果支持其在骨质疏松症中的病因学作用。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：遗传预测血浆丙氨酸与冠状动脉疾病(CAD)和CAD危险因素的关联:一项孟德尔随机研究

研究目的：丙氨酸是一种常用的营养补充氨基酸，在葡萄糖-丙氨酸循环中起着关键作用。在观察性研究中，血浆丙氨酸与冠状动脉疾病(CAD)的高风险和不健康的脂质谱有关。然而，缺乏大型随机对照试验的证据。使用孟德尔随机化(MR)，我们评估血浆丙氨酸与CAD和CAD危险因素的明确关联。

方法：我们将与血浆丙氨酸强烈(P<5 ×10-8)相关的单核苷酸多态性(snp)作为遗传工具应用于CAD(63,108例;296901例对照)，糖尿病(90612例;血糖(515,538名参与者)，血脂(LDL胆固醇，HDL胆固醇，甘油三酯，总胆固醇和载脂蛋白B)(超过110万参与者)，血压(757,601名参与者)和BMI(682,137名参与者)。考虑到潜在的性别差异，我们也进行了性别分析。使用反方差加权法获得丙氨酸浓度每SD增加的MR估计，然后使用加权中位数、MR- egger、MR- presso和MR- raps进行敏感性分析。

结果：基因预测血浆丙氨酸与CAD无关,但随着糖尿病的风险更高(比值比(或)1.35,95%可信区间(CI): 1.06 - -1.72),高葡萄糖(β= 0.11,95%置信区间CI: 0.02 - -0.19),低密度脂蛋白胆固醇(β= 0.08,95%置信区间CI: 0.04 - -0.12),甘油三酯(β= 0.25,95% CI: 0.13—-0.38)、总胆固醇(β= 0.14,95%置信区间CI: 0.08 - -0.20),载脂蛋白B(β= 0.12,95%置信区间CI: 0.03 - -0.21),和血压(β= 1.17,95%置信区间CI: 0.31 - -2.04为收缩压;β =0.97, 95% CI:0.49-1.45(舒张压)。血清丙氨酸与低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的正相关在女性中比在男性中更为显著。

结论：丙氨酸或影响丙氨酸的因素可能对糖尿病、血糖、血脂和血压有因果关系，但对冠心病没有因果关系。需要进一步的研究来阐明可能的机制。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：肌萎缩性侧索硬化症脑蛋白异常丰度及跨组织mRNA表达

研究目的：由于目前的风险基因在了解肌萎缩侧索硬化症(ALS)的病因方面的局限性，有必要利用新的方法寻找其他的致病基因。

方法与结果：在这项研究中，我们使用ALS全基因组关联研究(GWAS)数据(N = 152,268)和两个不同的人脑蛋白质数量性状位点(pQTL)数据集(ROSMAP N = 376和Banner N = 152)进行了两阶段的蛋白质组全关联研究(PWAS)，以确定ALS风险基因，并通过孟德尔随机化(MR)和贝叶斯共定位分析对候选基因进行优先排序。接下来，我们验证了危险基因在多个组织中的异常表达，包括下运动神经元、骨骼肌和全血。在PWAS发现阶段发现了6个ALS风险基因(SCFD1、SARM1、TMEM175、BCS1L、WIPI2和DHRS11)，在验证阶段确认了SARM1和BCS1L。MR (p = 2.10 × 10-7)和Bayesian共定位分析(ROSMAP PP4 = 0.999, Banner PP4 = 0.999)证实了SARM1与ALS之间的因果关系。进一步的差异表达分析显示，SARM1在下运动神经元(p = 7.64 × 10-3)、骨骼肌(p = 9.34 × 10-3)和全血(p = 1.94 × 10-3)中显著下调。

结论：我们的发现确定了一些有希望的候选蛋白质作为未来研究的治疗靶点。SARM1在多组织中的失调为解释ALS病理提供了新的途径。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：非甾体抗炎药介导基因预测的重度抑郁症对骨髓炎的影响:一项孟德尔随机研究

研究目的：骨髓炎和重度抑郁症(MDD)是具有潜在相互联系的重要健康问题。然而，连接这些条件的潜在机制仍然未知。本研究旨在探讨非甾体抗炎药(NSAID)在重度抑郁症和骨髓炎风险之间的潜在中介作用。

方法：我们利用大规模全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据进行孟德尔随机化(MR)中介分析。根据全基因组显著性选择工具变量，并使用f统计量评估工具强度。进行单变量和多变量MR分析，以估计非甾体抗炎药介导的因果效应和比例。

结果：单变量MR分析显示MDD与骨髓炎之间存在显著相关性(优势比[OR] = 1.44, 95%可信区间[CI]: 1.18-1.874)， MDD与非甾体抗炎药之间存在显著相关性(OR = 1.36, 95% CI 1.24-1.49)。在多变量MR分析中，经非甾体抗炎药调整后，MDD对骨髓炎的直接影响OR为1.35 (95% CI: 1.09, 1.67)。非甾体抗炎药介导的比例为23% (95% CI: 0.05%， 38.6%)。

结论：这项MR研究为重度抑郁症、非甾体抗炎药和骨髓炎之间的遗传预测因果关系提供了证据。研究结果强调，考虑到非甾体抗炎药的潜在风险和益处，需要一种综合方法来管理患有抑郁症和骨髓炎的个体。未来的研究应解决局限性，并探索额外的中介和混淆因素，以加强对这种复杂关系的理解。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：调查肠道菌群、肠道菌群衍生代谢物和妊娠糖尿病之间的因果关系:一项双向孟德尔随机研究

研究目的：已有研究表明，肠道菌群(GM)和肠道菌群衍生代谢物与妊娠期糖尿病(GDM)有关。然而，由于混杂因素和反向因果关系，需要谨慎对待因果关系。

方法：本研究从全基因组关联研究中获得遗传变异，包括GM (N = 18,340)、GM衍生代谢物(N = 7,824)和GDM(5,687例，对照组117,89例)。为了检验因果关系，使用了几种方法，包括反方差加权、最大似然、加权中位数、MR-Egger和MR.RAPS。此外，还进行了反向孟德尔随机化(MR)分析和多变量MR分析，分别确定因果方向和解释潜在的混杂因素。此外，进行敏感性分析以确定任何潜在的异质性和水平多效性。

结果：检测到更多的Collinsella增加了GDM的风险。我们的研究还发现了Coprobacter、Olsenella、Lachnoclostridium、Prevotella9、Ruminococcus2、Oscillibacte和methanobrebacter与GDM的相关性。此外，8种转基因衍生代谢物被发现与GDM有因果关系。对于苯丙氨酸代谢途径，苯乙酸被发现与GDM的风险相关。

结论：该研究首次使用MR方法探索转基因、转基因衍生代谢物和GDM之间的因果关系。我们的研究结果可能有助于通过靶向转基因和代谢物来预防和治疗GDM，并为该疾病的潜在机制提供新的见解。

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