Lancet | 混合效应逻辑回归模型＋潜在类别分析探索代际传递发表一区文章 IF=50.0...

2023年3月，外国学者在《Lancet Public Health》（一区，IF=50.0）发表题为：" Intergenerational transmission of the effects of maternal exposure to childhood maltreatment in the USA: a retrospective cohort study" 的研究论文。

这是一项回顾性队列研究。利用环境对儿童健康结果的影响（ECHO）项目的数据进行了一项回顾性队列研究，该项目旨在调查美国69个队列中早期生活暴露对儿童健康和发育的影响。结果表明，母亲童年时期的虐待经历可能是后代在各种结果中疾病易感性的一个风险因素，并强调需要制定政策，重点是打破逆境的代际传递。

摘要与主要结果

一、摘要

背景：儿童期虐待与不良健康结果相关，这种风险可传递给下一代。我们的目的是调查暴露于母亲童年虐待与儿童常见的身心健康问题、神经发育障碍和后代相关共病模式之间的关系。

方法：我们利用环境对儿童健康结果的影响（ECHO）项目的数据进行了一项回顾性队列研究，该项目旨在调查美国69个队列中早期生活暴露对儿童健康和发育的影响。符合条件的母子二人组是那些具有可获得数据的母亲儿童虐待暴露和至少一项儿童健康结果测量（自闭症谱系障碍，注意力缺陷多动障碍[ADHD]，内化问题，肥胖，过敏和哮喘诊断）。通过不良童年经历或生活压力源问卷对母亲的童年虐待史进行回顾性调查。通过协调护理人员报告和其他相关来源（如医疗记录），我们得出了儿童和青少年时期后代中特定儿童健康结局指标的流行程度。使用儿童行为检查表评估儿童内化症状。使用一系列混合效应logistic回归模型测量了母婴虐待与儿童健康结局之间的关联。协变量包括儿童性别（男性或女性）、种族和民族;母亲和父亲的年龄;母亲的教育;家庭年收入总和;母亲诊断为抑郁症、哮喘、多动症、过敏或自闭症谱系障碍;还有母亲肥胖。进行了两个潜在分类分析:描述儿童健康结果的共病模式;并描述儿童虐待亚型共同发生的模式。然后，我们分别调查了潜在阶级成员与母亲童年虐待和儿童健康结果之间的关系。

结果：我们的样本包括来自21个纵向队列的4337对母子（数据收集始于1999年至2016年）。在这项研究的3954名母亲中，1742名（44%）在童年时期遭受过虐待或忽视。在调整混杂因素后，经历过儿童虐待的母亲的孩子更有可能在临床范围内出现内化问题（优势比[OR] 2.70 [95% CI 1.95 - 3.72]， p< 0.0001）、自闭症谱系障碍（优势比[OR] 1.70 [95% CI 1.95 - 3.72]， p= 0.01）、多动症（优势比[1.09]1.63 - 2.67]，p< 0.0001）和哮喘（优势比[1.54]1.34 - 1.77]，p< 0.0001）。在雌性后代中，母亲童年虐待与较高的肥胖患病率相关（1.69[1.17 -2·44]，p= 0.005）遭受童年虐待的母亲的孩子更有可能表现出多病风险更高的诊断模式。在所有类型的母亲儿童期虐待中，暴露于多种形式的虐待与大多数后代健康结果的最高风险增加相关，这表明存在剂量-反应关系。

结论：我们的研究结果表明，母亲童年时期的虐待经历可能是后代在各种结果中疾病易感性的一个风险因素，并强调需要制定政策，重点是打破逆境的代际传递。

二、研究结果

1.基线特征

共纳入4337对母子，分析期为2021年11月至2022年11月。在研究中掌握完整信息的3954名母亲中，1742人（44%）在童年时期曾遭受过虐待或忽视。表1显示了整个样本的社会形态特征，并按儿童期虐待暴露情况进行了分层。与童年没有遭受虐待的妇女相比，有童年遭受虐待经历的妇女在分娩时更年轻，受教育程度更低，家庭年收入更低，黑人、非裔美国人或多种族儿童比例更高，西班牙裔儿童比例更低。有和没有童年虐待的妇女在孩子性别或生父分娩时的年龄方面没有差异。

2.建模

完整的模型包括儿童健康结果的所有协变量，见附录（第10-19页）。在主要的协变量调整模型（模型2）中，除肥胖和过敏外，所有儿童健康结局均观察到总体组间差异（表2）。具体而言，经历过童年虐待的母亲更有可能让孩子出现临床范围内的内化问题（OR 2.70[95%CI 1.95-3.72]，p＜0.0001）、自闭症谱系障碍（1.70[1.13-2.55]，p＝0.01）、多动症（2.09[1.63-2.67]，p＜0.001）和哮喘（1.54[1.34-1.77]，p＞0.0001）。在模型3中，仅在女性后代中，母亲儿童期虐待也与儿童肥胖风险增加有关（1.69[1.7-2.44]，p=0.005）。母亲儿童期虐待与其他五种结果之间的关联在儿童性别方面没有显著差异（模型3）。在额外控制母亲对各自儿童健康问题的诊断的敏感性分析中（模型4和5），相关性保持相似。使用Benjamini和Hochberg方法将12个测试假设（6个主要效应，6个相互作用项）的错误发现率控制在0.05，得出了0.02的临界值，低于该临界值，零假设可以被拒绝。

3.儿童健康结果潜在类别模型

儿童健康结果潜在类别模型的拟合统计数据表明，三类模型提供了最佳拟合（附录P20）。最大的类别（61.4%的样本）被称为过敏或低风险类别，其特征是除过敏诊断外，大多数儿童健康结果指标的认可概率较低。第二大类（29.3%）被称为哮喘和过敏类，其特征是诊断为哮喘的概率很高，诊断为过敏的概率中等。第三类(9.3%)，被称为中度全球风险类，其特征是所有指标的认可程度中等。包括在所有类别中，自闭症谱系障碍诊断、多动症诊断和内化问题的概率最高。图1显示了每个指标的潜在类别比例和概率。类枚举过程完成后，类成员关系的预测因子被包括在模型中。在控制性别、种族、民族、母亲和父亲的年龄以及母亲的教育和收入的情况下，母亲童年时期的虐待预测了阶级成员（表3；附录第20-21页）。具体而言，母亲遭受童年虐待的儿童更可能属于中度全球风险类别，而不是过敏或低风险类别（or 3.94[95%CI 2.26-6.85]，p<0.001；表3）。母亲遭受过童年虐待的儿童更可能属于中度全球风险类别，而不是哮喘和过敏类别（3.77[2.03-7.03]，p<0.001）。全球中度风险组（70.1%）儿童的母亲经历童年虐待的可能性几乎是过敏或低风险组（36.9%）和哮喘和过敏组（38.4%）儿童的两倍。  

4.儿童虐待亚型的潜在类别模型

儿童虐待亚型的潜在类别模型的拟合统计表明，四类模型最适合数据（附录P20）。最大的一类（占样本的68.3%）的特点是，在所有形式的儿童虐待中，支持的概率都很低，被称为低虐待或忽视类。第二大类（13.1%）被称为严重虐待或忽视类，其特征是所有亚型都有很高的支持概率。第二大类（12.0%）被称为情感虐待或忽视，其特征是报告的情感虐待和忽视的概率很高，但对身体虐待的支持程度也适中。最小的类别（7.0%）的特点是身体和性虐待的概率中等，其他亚型的概率较低，被称为中等身体或性虐待类别（图2）。儿童虐待亚型阶级成员的预测因素与儿童健康结果存在差异。与所有其他类别相比，严重虐待或忽视类别的内化问题、哮喘、肥胖风险最高，过敏风险最低。与低虐待或忽视参考班相比，情绪虐待或忽视班与更高的内化问题、哮喘、肥胖、多动症和过敏风险相关，中等身体或性虐待班与更大的多动症风险相关。表4显示了各类别之间关于其与每个儿童健康结果的关联的组比较。

设计与统计学方法

一、研究设计

P（Population）参与者：利用环境对儿童健康结果的影响（ECHO）项目的数据。

E（exposure）暴露因素：母亲是否在童年遭受虐待。

O（outcome）结局：早期生活暴露对儿童健康和发育的影响。

S（Study design）研究类型：回顾性队列研究。

二、统计方法

1.使用一系列混合效应逻辑回归模型测量了母亲-儿童虐待与儿童健康结果之间的关系。对于每个结果，在总体样本的子集中进行逻辑回归分析，并提供相应诊断的可用数据。第一个模型只包括暴露（儿童期虐待）对儿童健康结果的未经调整的影响。第二个模型代表了该研究的主要目的（即，调查有童年虐待史的母亲的孩子在儿童和青少年时期身体健康、心理健康或神经发育问题的风险更高的程度），并包括对社会人口协变量的调整（儿童年龄、儿童种族、儿童民族、母亲年龄、父亲年龄、母亲教育和家庭收入）。为了测试儿童虐待和儿童结果之间的联系是否因儿童性别而不同，一个包括儿童性别和儿童虐待相互作用的模型是合适的（模型3）。为了说明潜在的遗传混杂，重复所有调整后的模型，包括对相关结果的母体诊断进行调整（模型4和5），作为一种敏感性分析。母亲对自闭症谱系障碍的诊断在我们的样本中没有显示出任何变化（即，没有母亲报告诊断为自闭症谱系疾病），因此不可能对这一结果进行敏感性分析。在所有模型中都包括了队列的随机效应，以解释一个位点内的变异观察。协变量调整模型使用了估算的协变量数据，结果集中在25个不同的估算中。

2.为了表征儿童健康结果的共病模式，我们进行了潜在类别分析，将每个健康结果作为潜在类别成员的二元指标，并探讨了母亲儿童期虐待与潜在类别成员之间的关系。同样，我们进行了一项潜在的阶级分析，以表征母亲-儿童虐待亚型的共现模式，虐待类型作为潜在阶级成员的二元指标，并探讨了它们与儿童健康结果的关系（附录第1-2页）。  

3.所有分析均使用SAS Enterprise Guide（7.13版）或Mplus（8.8版）进行；对于所有模型结果，报告调整后的比值比（OR）、p值和95%置信区间。表或附录中列出了所有调整和未调整关联的OR或χ²、95%CI和p值。对关联的解释基于p≤0.01的任意阈值。Benjamini和Hochberg方法用于控制初步分析的错误发现率。  

小知识

潜在类别模型是通过间断的潜变量即潜在类别变量来解释外显指标间的关联，使外显指标间的关联通过潜在类别变量来估计，进而维持其局部独立性的统计方法。

基本假设：外显变量各种反应的概率分布可以由少数互斥的潜在类别变量来解释，每种类别对各外显变量的反应选择都有特定的倾向。

内化问题（internalizing problems）和外化问题（externalizing problems）是学龄儿童中常见的两类截然不同却高度相关的问题行为。内化问题相对隐蔽，主要指个体体验到的焦虑、抑郁、惊恐、社交退缩等消极的情绪体验；而外化问题主要指个体对外部环境做出消极反应的一系列外向性行为 (如高攻击性、忤逆、违纪等)。

错误发现率FDR（False discovery rate）是在所有结果显著的检验中，假阳（零假设H0为真时，拒绝H0的情况）所占的比率。如下表所示，N次假设检验中，FDR定义为V/R=V/(V+S)。而经典的Benjamini-Hochberg (BH) 方法就是用于控制错误发现率FDR的一种方法，让FDR≤α。

Benjamini-Hochberg (BH) 方法：有N次假设检验，对每一次假设检验都计算其P值，然后将计算出的P值按照从小到大的方式排序，接着从最小的P值开始，按照P（k）≤α*k/N进行比较，然后可以找到最大的第K个满足上述不等式的P值，最终可以认为这K个P值是显著的，其余的P值不显著。