孟德尔随机化周报丨假牙使用与心脏代谢疾病有关？中科院学者发表一区8.3分文章！...

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，9.6-9.12共发表32篇相关主题论文，其中共9篇医学1区，10篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：建立肥胖与生殖因素之间的关系:多变量孟德尔随机化分析

研究目的：很少有研究使用因果方法调查肥胖和生殖因素之间的关系，这两者对妇女健康都有许多影响。在此，我们评估了生命历程中不同阶段的肥胖是否会对生殖因素产生不同且独立的影响，以及生殖因素对肥胖影响的合理性。

方法：我们使用来自UK Biobank(273,238名妇女)和其他协会(EGG、GIANT、eregen和SSGAC)的遗传数据，研究8个生殖因素:初潮年龄、绝经年龄、初产年龄、末产年龄、生育次数、生育年龄、初次性交年龄和终生性伴侣数量，以及2个肥胖特征:儿童期和成年期体型。我们应用多变量孟德尔随机化来解释遗传相关性，并估计儿童和成年肥胖对生殖因素的因果影响，它们彼此独立。此外，我们估计了独立于其他相关生殖因素的生殖因素对成年肥胖的影响。

结果：我们发现儿童时期较高的体型会导致初潮年龄的提前，而初潮年龄的提前会导致成年期较高的体型。此外，我们发现儿童期和成年期体型对初产年龄(每增加1个标准差，beta值为0.22 SD(95%可信区间:0.14,0.31)vs - 2.49(- 2.93， - 2.06))、末次产年龄(每增加1个标准差，beta值为0.13 (0.06,0.21)vs - 1.86(- 2.23， - 1.48))、绝经年龄(每增加1个标准差，beta值为0.17 (0.09,0.25)vs - 0.99(- 1.39， - 0.59))和生育孩子的可能性(每增加1个标准差，beta值为0.97 (0.95,1.00)vs 1.20(1.06, 1.37))有显著的独立影响。

结论：我们的研究结果表明，在研究肥胖测量与生殖事件之间的相互关系时，考虑生命历程方法的重要性，以及在孟德尔随机化框架中评估生命历程假设时使用“特定年龄”遗传工具的重要性。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：相对瘦弱的中国成年人中1463蛋白与肥胖的传统和遗传关系

研究目的：肥胖与多种疾病和特征相关，但对这些关联的因果关系和机制知之甚少。大规模的蛋白质组学分析，特别是当与遗传数据相结合时，可以阐明将肥胖与疾病结果联系起来的机制。

方法：我们使用测量和基因仪器测量了3977名中国成年人的BMI，研究了肥胖与血浆1463蛋白水平的关系。我们进一步使用双样本双向磁共振分析来评估某些蛋白质是否影响肥胖，以及其他(如富集)分析来阐明观察到的关联背后的可能机制。

结果：总体而言，平均(SD)基线BMI为23.9 (3.3)kg/m2，只有6%的人肥胖(即BMI≥30 kg/m2)。在FDR < 0.05时，BMI测量值与1096(正/逆:826/270)和307(正/逆:270/37)蛋白水平显著相关，其中FABP4、LEP、IL1RN、LSP1、GOLM2、TNFRSF6B和ADAMTS15表现出最强的正相关，PON3、NCAN、LEPR、IGFBP2和MOG表现出最强的负相关。这些关联在很大程度上是线性的，在脂肪-蛋白质方向上，并且在UKB欧洲人(平均BMI 27.4 kg/m2)中重复(> 90%)。前50个bmi相关蛋白的富集分析表明，它们参与动脉粥样硬化、脂质代谢、肿瘤进展和炎症。利用CKB GWAS中鉴定的顺式pqtl进行双样本双向MR分析，发现8个蛋白(ITIH3、LRP11、SCAMP3、NUDT5、OGN、EFEMP1、TXNDC15、PRDX6)显著影响BMI水平，NUDT5也表现出双向关联。

结论：在相对瘦弱的中国成年人中发现，肥胖可能增加疾病风险的新途径，以及治疗肥胖和肥胖相关疾病的新潜在靶点。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：性激素结合球蛋白与重度抑郁症的因果关系:一项孟德尔随机研究

研究目的：本研究旨在通过双样本孟德尔随机化(MR)研究探讨性激素结合球蛋白(SHBG)与重度抑郁症之间的因果关系。

方法：基于欧洲人群SHBG与重度抑郁症的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据，包括214,989例女性SHBG样本、185,221例男性SHBG样本和500,199例重度抑郁症样本，以遗传因素为工具变量进行双样本MR分析。采用反方差加权(IVW)、加权中位数、加权模式和MR Egger等方法评价SHBG与重度抑郁症之间的双向因果关系。

结果：女性SHBG与重度抑郁存在因果关系，呈正相关。加权中位数的or为1.056 (95% CI: 1.005-1.109, p = 0.031)，加权模式的or为1.067 (95% CI: 1.012-1.126, p = 0.021)。男性SHBG对重度抑郁无显著影响(p > 0.05)，女性SHBG对重度抑郁无显著影响(p > 0.05)。重度抑郁与男性SHBG呈负相关，提示重度抑郁可导致男性SHBG下降。IVW的OR为0.954 (95% CI: 0.916-0.993, p = 0.023)。

结论：女性SHBG与重度抑郁风险呈正相关，而男性重度抑郁与血清SHBG水平呈负相关，提示SHBG在不同性别重度抑郁患者中的作用不同。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：假牙的使用和心脏代谢疾病的风险:观察性和孟德尔随机分析

研究目的：假牙使用可能会潜在地增加心脏代谢疾病(cmd)的风险，但这种关联的偶然相关性和强度目前尚不清楚。

方法：来自英国生物银行的499538名受试者被纳入观察性分析。采用连锁不平衡评分(LDSC)回归和孟德尔随机化分析来评估假牙使用遗传倾向性与冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭(HF)、任何中风(AS)、缺血性中风、出血性中风、2型糖尿病(T2D)及相关临床危险因素之间的遗传相关性和相关性。

结果：在观察性分析中，假牙的使用与各种心血管疾病的风险增加14-25%相关。LDSC分析发现，使用义齿与CMDs呈正相关(rg 0.21-0.38)。使用义齿的遗传倾向与HF(比值比:1.49(1.20-1.83))和T2D(比值比:1.11(1.01-1.24))的风险升高相关。通过将义齿使用的遗传汇总数据与牙面龋坏、缺失和填充的总和(DMFS)(一种独立来源的龋齿临床指标)相结合，基因决定的义齿使用/DMFS也与AS风险升高相关[1.21(1.04-1.40)]。此外，基因预测的假牙使用/DMFS与确定的心脏代谢危险因素显著相关，包括高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、腰围、腰臀比和身高。

结论：我们的研究支持使用义齿的遗传责任与HF、AS和T2D风险以及相关临床危险因素之间的潜在因果关系。这些发现可能为针对牙齿疾病和心脏代谢疾病的预防和干预策略提供信息。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：腺苷5'单磷酸活化蛋白激酶活化降低牛皮癣及其合并症的风险:英国生物银行的孟德尔随机研究

研究目的：二甲双胍及其5'单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)活化是否能预防银屑病的发生尚不清楚。我们研究了AMPK(二甲双胍的药理学靶点)对英国生物银行(UKB)参与者中银屑病及其合并症和死亡率的影响。

方法：为了避免药物流行病学研究中的不朽时间偏差，采用孟德尔随机化方法来推断AMPK通路依赖的效应。区分早发性/晚发性牛皮癣(EOP/LOP)的截止年龄设定为60岁，基于英国牛皮癣发病高峰。如先前文献报道，采用了包含44个与HbA1c相关的单核苷酸多态性的遗传工具，作为AMPK遗传风险评分(与AMPK激活负相关)的代理。采用对数二项模型估计AMPK对相对风险(RR)和95%置信区间(CI)的影响大小。

结果：共分析407 159人，其中EOP 9126人，LOP 3324人。ampk遗传风险评分与男性LOP风险增加12.4%相关(RR = 1.124, 95% CI: 1.022-1.236)。这种关联在EOP或女性中并不显著。AMPK遗传风险评分显示男性银屑病患者发生缺血性心脏病的风险升高(RR = 1.217, 95% CI 1.062 ~ 1.395)。

结论：AMPK激活可预防男性LOPs和相关的缺血性心脏病。银屑病需要一种针对性别、合并症的干预措施。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：肠道微生物群、血脂和心力衰竭之间的因果关系:孟德尔随机分析

研究目的：研究将肠道微生物组与心力衰竭(HF)联系起来。然而，它们的因果关系和潜在的中介因素尚未得到很好的界定。利用遗传学方法探讨肠道微生物群与心衰的因果关系及潜在血脂的中介作用。

方法与结果：我们利用肠道微生物类群(Dutch Microbiome Project, n = 7738)、血脂(UK Biobank, n = 115078)全基因组关联研究的汇总统计数据，以及HF(115150例和1550331例对照)的荟萃分析，进行了一项双向和介导的孟德尔随机化(MR)研究。我们采用反方差加权估计法作为主要方法，其他几种估计法作为补充方法。使用基于贝叶斯模型平均(MR- bma)的多变量MR方法来优先考虑最可能的因果脂质。6个微生物类群与HF有显著的因果关系。最显著的类群为多氏拟杆菌(Bacteroides dorei)[优势比= 1.059,95%可信区间(CI) = 1.022 ~ 1.097, p值= 0.0017]。MR-BMA分析显示，载脂蛋白B (ApoB)是HF最可能的致病脂质(边际包含概率= 0.717,p值= 0.005)。中介MR分析表明，ApoB介导了dorei对HF的因果效应(比例中介= 10.1%，95% CI = 0.2 ~ 21.6%， p值= 0.031)。

结论：本研究提示特定肠道微生物类群与HF之间存在因果关系，而载脂蛋白ob可能作为HF的主要脂质决定因素介导了这种关系。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：低水平低密度脂蛋白胆固醇的有效性和安全性:跨祖先线性和非线性孟德尔随机分析

研究目的：低密度脂蛋白胆固醇(LDL- c)是公认的冠状动脉疾病(CAD)的危险因素。然而，关于疗效和安全性的最佳LDL-C水平仍不清楚。我们的目的是调查LDL-C与疗效和安全性结果之间的因果关系。

方法与结果：我们分析了来自英国生物银行的353 232名英国人和来自中国- par项目的41 271名中国人。进行线性和非线性孟德尔随机化(MR)分析，以评估遗传相关性LDL-C与CAD、全因死亡率和安全性结局(包括出血性卒中、糖尿病、总体癌症、非心血管死亡和痴呆)之间的因果关系。当LDL-C水平分别高于英国和中国的最低值50和20 mg/dL时，未观察到冠心病、全因死亡率和安全性结局(英国和中国的Cochran Q P > 0.25)有显著的非线性关联。线性MR分析显示LDL-C与CAD呈正相关[英国:比值比(OR)每单位mmol/L增加1.75,P = 7.57 × 10-52;中国:OR, 2.06, P = 9.10 × 10-3]。此外，局限于LDL-C水平低于指南推荐的70 mg/dL的个体的分层分析表明，较低的LDL-C水平与较高的不良事件风险相关，包括出血性卒中(英国:OR, 0.72, P = 0.03)和痴呆(英国:OR, 0.75, P = 0.03)。

结论：在英国和中国人群中，我们证实了LDL-C与冠心病的线性剂量反应关系，并发现了低LDL-C水平下潜在的安全性问题，为监测低LDL-C人群的不良事件以预防心血管疾病提供了建议。

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中国学者

外国学者