双样本孟德尔随机化文章还是主流|孟德尔随机化周报（10.24）

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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，10.18-10.24共发表27篇相关主题论文，其中共6篇医学1区，7篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：全基因组分析确定NEAT1是肌萎缩性侧索硬化症发病年龄的遗传修饰因子

研究目的：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者的发病年龄(AAO)具有很大的异质性，与病程密切相关。然而，大多数遗传学研究都集中在ALS的风险上，而ALS AAO的遗传背景尚不清楚。

方法：为了确定影响ALS AAO的遗传决定因素，我们使用Cox比例风险模型对中国人群中2,841例ALS患者(Ndiscovery = 2,272, Nreplication = 569)进行了全基因组关联分析。我们进一步使用公开的cis-eQTL数据集进行共定位分析，并进行孟德尔随机化分析，以确定ALS AAO的危险因素。最后，通过双荧光素酶报告基因检测和RT-qPCR等功能实验，探索目标变异的调控作用。

结果：ALS患者AAO的总遗传力为~ 0.24。其中一个新位点rs10128627 (FRMD8)与早期AAO相关约3.15年(P = 1.54E-08, beta = 0.31, SE = 0.05)。该位点为NEAT1在多个脑组织和血液中的顺式eqtl。共定位分析发现，ALS的AAO与NEAT1的表达在该位点存在关联信号。此外，功能探索支持变异rs10128627在细胞模型和ALS患者中与NEAT1表达上调相关。因果推断表明，较高的总胆固醇、低密度脂蛋白和嗜酸性粒细胞名义上与ALS的AAO早期有关，而单核细胞可能延迟AAO的发生。

结论：来自遗传、生物信息学和功能结果的证据表明NEAT1在ALS的疾病进展中起着关键作用。这些发现提高了目前对ALS AAO基因作用的认识，并为进一步研究其发病机制和延缓疾病发作的治疗方案提供了新的靶点。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：循环代谢物和牙齿特征:一项孟德尔随机研究

研究目的：揭示口腔疾病的致病生物标志物，对于深入了解口腔疾病的发病机制，寻找预防和治疗口腔疾病的新靶点具有重要意义。本研究旨在采用双样本孟德尔随机化(MR)方法系统评估数百种代谢物对10种牙齿性状的因果影响。

方法：来自309种已知代谢物全基因组关联研究的遗传变异被用作工具变量。我们从牙科终点联盟的基因-生活方式相互作用和英国生物银行的自我报告口腔健康数据中选择了10个牙科特征，包括牙科疾病的临床测量。通过反方差加权方法推断代谢物与牙齿性状之间的因果关系，并通过另外5种MR方法进一步控制水平多效性。经过多次检测校正，鉴定出5种代谢物为因果生物标志物。

结果：基因预测的甘露糖水平升高与牙龈出血风险降低相关(优势比[OR] = 0.72;95%置信区间[CI]， 0.61-0.85;P = 9.9 × 10-5)。MR还显示了4种代谢物与假牙的因果通路有关，其中果糖(OR = 0.50;95% ci, 0.36-0.70;P = 5.2 × 10-5)和1-棕榈油酰甘油酰胆碱(OR = 0.67;95% ci, 0.56-0.81;P = 4.8 × 10-5)和甘氨酸作为潜在的保护因素(OR = 1.22;95% ci, 1.11-1.35;P = 5.6×10-5)和1,5-无氢葡萄糖醇(OR = 1.32;95% ci, 1.14-1.52;P = 1.5 × 10-4)为危险因素。在各种敏感性分析中，因果关系是稳健的。我们进一步观察到不同牙齿特征之间的一些共同代谢物，这意味着在致病过程中存在相似的生物学机制。最后，通路分析揭示了可能参与牙齿疾病发展的几个重要代谢途径。

结论：我们的研究为代谢组学和基因组学的结合提供了新的见解，揭示了牙齿疾病的发病机制和治疗策略。它强调了5种代谢物和几种途径作为因果候选，值得进一步研究。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：骨矿物质密度和骨转换标志物与糖尿病风险的关系:香港骨质疏松症研究和孟德尔随机化

研究目的：临床前研究表明，骨骼在能量代谢中起着核心作用。然而，骨代谢与人类糖尿病风险的关系尚不清楚。基于香港骨质疏松症研究(HKOS)，我们研究了骨健康(骨密度[BMD]和骨转换标志物)与2型糖尿病(T2DM)发病率的关系。

方法：分别有993名及7,160名来自香港天文台的参与者参与了横断面及前瞻性分析。横断面研究评估了骨密度和骨生物标志物与空腹血糖和HbA1c水平的关系，而前瞻性研究通过中位随访16.8年来检查研究地点骨密度与T2DM风险之间的关系。在所有完整模型中调整身体质量指数(BMI)。采用孟德尔随机化(MR)进行因果推理。

结果：在横断面分析中，较低水平的循环骨转换标志物和较高的骨密度与空腹血糖和HbA1c水平升高显著相关。在前瞻性分析中，股骨颈和全髋关节较高的骨密度(0.1 g/cm2)与T2DM风险增加相关，风险比(hr)分别为1.10 (95% CI: 1.03 ~ 1.18)和1.14 (95% CI: 1.08 ~ 1.21)。与骨密度正常的患者相比，骨质疏松症患者患2型糖尿病的风险降低30% (HR=0.70, 95% CI: 0.55 ~ 0.90)。MR结果表明，估计BMD (eBMD)与口服葡萄糖激发试验后2小时血糖水平(估计值=0.043,95% CI: 0.007至0.079)和T2DM(优势比=1.064,95% CI: 1.036至1.093)之间存在强大的遗传因果关系。

结论：较高的骨密度和较低的循环骨生物标志物水平横断面与血糖控制不良相关。此外，较高的骨密度与较高的发生2型糖尿病的风险相关，这种关联可能是因果关系。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：利用两样本孟德尔随机化分析阐明血液代谢物在胰腺癌风险中的作用

研究目的：胰导管腺癌是一种罕见但高度致命的恶性肿瘤。确定因果代谢物生物标志物为促进PDAC的有效风险评估策略提供了机会。在这项研究中，我们进行了一项双样本孟德尔随机化(MR)研究，以表征血浆中代谢物对PDAC风险的潜在因果影响。

方法：遗传学仪器对来自一组综合全基因组关联研究(GWAS)的506种代谢物进行了测定，该研究涉及来自INTERVAL/EPIC-Norfolk队列的913名欧洲血统个体。另一套遗传工具是针对来自加拿大纵向衰老研究(CLSA)队列的8299名欧洲血统个体的独立GWAS的483种代谢物开发的。我们分析了胰腺癌队列联盟(PanScan)和胰腺癌病例对照联盟(PanC4)的GWAS数据，包括8275例PDAC病例和6723例欧洲血统的对照。使用反方差加权(IVW)方法评估代谢物与PDAC风险的相关性，并辅以MR-Egger和MR-PRESSO试验的敏感性分析。以鉴定的代谢物为目标进行PDAC干预的潜在副作用通过全现象MR (Phe-MR)分析进一步评估。

结果：44种独特的代谢物被鉴定出与PDAC风险显著相关，其中4种排名最高的代谢物(X: 12798, X: 11787, X: 11308和X: 19141)在使用两个队列开发的仪器时显示出重复证据。

结论：我们的研究结果突出了与PDAC风险相关的新型血液代谢物，这可能有助于优先考虑PDAC机制研究的代谢特征，并进一步评估它们在PDAC风险评估中的潜在作用。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：通过多组学分析扩展帕金森病的致病基因

研究目的：全基因组关联研究(GWASs)揭示了许多与帕金森病(PD)相关的基因座。然而，一些潜在的致病/危险基因仍未被发现，也没有病因治疗方法。寻找潜在的致病基因和探索基因支持的PD药物靶点是当务之急。

方法：通过整合来自多种组织(血液、脑脊液和大脑)的表达数量性状位点(eQTL)和蛋白质数量性状位点(pQTL)数据集以及PD GWAS汇总统计，应用孟德尔随机化(MR)、Steiger滤波分析、贝叶斯共定位、精细定位、蛋白-蛋白网络和富集分析等方法进行PD潜在致病基因鉴定。

结果：GPNMB在血液、脑脊液和脑中的蛋白水平以及脑中的转录水平上显示出PD的强大因果作用，而CD38(在脑pQTL和eQTL中)的保护作用也被确定。我们还发现DGKQ在PD中的作用在蛋白和mRNA水平上不一致。另外9个蛋白(CTSB、ARSA、SEC23IP、CD84、ENTPD1、FCGR2B、BAG3、SNCA、FCGR2A)在多次校正后仅基于单个pQTL与PD风险相关。我们还发现了一些蛋白质与已知PD致病基因和治疗靶点的相互作用。

结论：综上所述，本研究提示GPNMB、CD38和DGKQ可能参与PD的发病机制，但其他蛋白是否参与PD的发病还需要更多证据。这些发现将有助于揭示帕金森病的潜在基因，并确定未来治疗干预的优先目标。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：终生肥胖与严重肝病:孟德尔随机分析

研究目的：关于终生肥胖(包括出生体重、儿童期BMI和成年期BMI)与严重肝脏疾病(SLD;包括肝硬化和肝癌)。目前的研究旨在检查和对比这些关联。

方法：从全基因组关联研究中获得遗传变异。进行双样本孟德尔随机化(MR)分析，以评估生命过程中肥胖与SLD和肝脏生物标志物的遗传关联。采用Cox回归估计中国嘉道理生物库中SLD与终生肥胖遗传风险评分和成年体重变化相关的校正风险比。

结果：在观察性分析中，儿童肥胖和成年肥胖的遗传倾向都与SLD相关。成年期体重变化与SLD风险呈u型关系。在MR结果的荟萃分析中，遗传预测的1个标准偏差的出生体重增加与SLD呈显著负相关(优势比:0.81 [95% CI: 0.65-1.00])，而遗传预测的1个标准偏差较高的儿童BMI和成年BMI与SLD呈正相关(优势比分别为1.27 [95% CI: 1.05-1.55]和1.79 [95% CI: 1.59-2.01])。肝脏生物标志物的结果反映了SLD的结果。

结论：本研究为终生肥胖与特殊发育障碍之间的关系提供了遗传证据。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：SNP rs2071475在东亚人群类风湿关节炎和炎症性肠病中的潜在作用:一项孟德尔随机研究

研究目的：先前的观察性研究已经确定了类风湿性关节炎(RA)和炎症性肠病(IBD)之间的关联。然而，东亚人群中RA和IBD之间的因果关系仍不确定。

方法：采用双样本孟德尔随机化(MR)分析，阐明RA与IBD之间的潜在因果关系。本研究利用了东亚人群全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据，包括类风湿关节炎(n = 19,190)和IBD (n = 6543)，包括克罗恩病(CD, n = 5409)和溃疡性结肠炎(UC, n = 4853)。主要采用方差加权(IVW)法进行分析，并辅以加权中位数、加权模式、简单中位数、MR-Egger和MR-PRESSO分析。进行敏感性分析以评估结果的稳健性。利用类风湿关节炎的遗传数据(n = 22,515)来验证东亚人群的研究结果。

结果：IVW方法显示遗传预测的RA与东亚人群总体IBD之间无显著相关性(OR = 1.028;95% ci: 0.935-1.129;P = 0.567)。亚组分析显示RA与CD呈正相关(OR = 1.268;95% ci: 1.108-1.451;P < 0.001)，而与UC呈负相关(OR = 0.839;95% ci: 0.710-0.993;P = 0.041)。这些发现得到了另一组RA数据的支持。此外，一个SNP rs2071475被发现在CD和UC中发挥重要作用。

结论：本研究显示东亚RA患者对CD的易感性增加，对UC的易感性降低。此外，在CD和UC中发现了一个关键SNP rs2071475及其相反的作用。这些发现为相关分子机制的研究提供了新的证据，并为ra相关IBD的临床管理提供了新的见解。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：出生体重、心脏代谢因素和冠心病:一项孟德尔随机研究

研究目的：观察性研究显示出生体重(BW)与冠心病(CHD)有关，但结果不一致，并且没有区分出生体重对胎儿或母体的影响。本研究旨在探讨体重与冠心病的因果关系，分析胎儿和母体的贡献，量化心脏代谢因子的介导作用。

方法：从自身体重(N = 298142)、后代体重(N = 210267)和16个心脏代谢(人体测量、血糖、血脂和血压)因素的全基因组关联研究汇总数据中提取遗传变异作为工具变量。我们采用双样本孟德尔随机化研究(MR)来估计体重对冠心病的因果关系(来自混合血统的60 801例和123 504例对照)，并探讨胎儿和母亲的贡献。采用两步MR进行中介分析，分析16种心脏代谢因子的潜在中介作用。

结果：反方差加权分析显示，较低的体重增加了冠心病的风险(β - 0.30;95% CI: -0.40， -0.20)，在胎儿特异性/母体特异性体重中观察到一致的结果。我们确定了从体重到冠心病的因果通路中的5种介质，包括体重指数调整的臀围、甘油三酯、空腹胰岛素、舒张压和收缩压(SBP)，甘油三酯的介导比例从7.44%到27.75%不等。胎儿特异性和母亲特异性体重与冠心病之间的因果关系分别由血糖因子和收缩压介导。

结论：我们的研究结果支持较低的体重增加了冠心病的风险，并揭示了胎儿特异性和母亲特异性的体重可能都有助于这种影响。体重与冠心病之间的因果关系是由几种心脏代谢因素介导的。

9.中国学者文章介绍（九）

文章题目：除生长激素外:矮小身材类型和生长激素与脊柱侧凸的关系

研究目的：本研究为横断面和回顾性队列研究，在矮小身材中，生长激素被广泛使用，不同类型的生长激素浓度不同。脊柱侧凸的流行病学特征和rhGH在脊柱侧凸中的作用尚不清楚，因此旨在探讨三种矮小型(部分生长激素缺乏症(GHD)、GHD和特发性矮小症(ISS))和重组人生长激素(rhGH)治疗对脊柱侧凸的影响。

方法：对3896名身材矮小(部分GHD、GHD和ISS)的患者进行横断面研究，并将年龄和性别匹配的对照组与先前存在的全脊柱x线片进行1:1的对照。该队列研究包括2605名受试者，他们接受了两次以上的x线摄影来评估脊柱侧凸的发生、进展以及是否需要支具和手术。采用调整后的logistic回归来评估部分GHD、GHD、ISS和对照组患者脊柱侧凸患病率的差异。采用Kaplan-Meier法分析脊柱侧凸发生和进展的时间过程。应用Cox回归评估与脊柱侧凸发生和进展相关的独立因素。还进行了孟德尔随机化分析。

结果：与对照组相比，身材矮小的患者脊柱侧凸发生率更高(部分GHD为34.47%，GHD为31.85%，ISS为32.94%，对照组为8.83%，P<0.001)，脊柱侧凸发展风险更高(部分GHD为HR=1.964,P<0.001;GHD的HR=1.881,P=0.001;ISS患者的HR=1.706,P=0.001)，但进展、支具或手术的风险没有增加。在三种矮个子类型中，脊柱侧凸的发生率、发展和进展以及支具或手术的需要没有差异。RhGH治疗增加了矮个子组脊柱侧凸发生的风险(部分GHD的HR=2.673, P<0.001;GHD的HR=1.924, P=0.049;ISS组HR=1.564, P=0.004)。补充维生素D对脊柱侧凸的发展有保护作用(HR=0.456,P=0.003;GHD的HR=0.42,P=0.013;ISS组HR=0.838,P=0.257)。

结论：部分性GHD、GHD或ISS患者应重视脊柱弯曲。用rhGH治疗身材矮小者，脊柱侧凸发展的风险增加。补充维生素D可能有助于预防。

10.中国学者文章介绍（十）

文章题目：代谢综合征与肩袖肌腱病变的关联:一项双样本孟德尔随机化研究

研究目的：观察性研究报道了代谢综合征(MetS)及其组成部分与肩袖肌腱病变(RCT)的潜在相关性，但其因果关系尚不清楚。本研究旨在探讨基因预测的MetS是否与RCT风险相关。

方法：采用单变量和多变量孟德尔随机化(MR)分析，利用最全面的全基因组关联研究的汇总水平数据，以逆方差加权(IVW)为主要方法，利用汇总效应估计(CAUSE)的因果分析方法作为假阳性检测的补充，估计MetS及其组成部分与RCT的相关性。进一步采用中介分析对直接效应和间接效应进行评估。

结果：单变量分析显示遗传预测MetS (OR: 1.0793;95% CI 1.0311 ~ 1.1297)，身体质量指数(BMI) (OR 1.2239;95% CI 1.1357 ~ 1.3189)，腰围(WAC) (OR 1.3177;95% CI 1.2015 ~ 1.4451)与RCT风险呈正相关。甘油三酯和收缩压与RCT风险呈正相关。这些关联也由CAUSE确定。BMI存在独立因果关系(OR: 1.1806;95% CI 1.0788 ~ 1.2920)和WAC (OR 1.3716;校正混杂因素后的RCT 95% CI为1.2076 - 1.5580)。在因果关系中未发现中介因素。

结论：我们的研究揭示了MetS及其组成部分的遗传因果关系，特别是BMI和WAC，具有RCT风险。早期预防和诊断导致MetS的过度中心性肥胖在RCT风险管理中具有重要意义。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：探讨血脂和他汀类药物干预在多发性硬化风险和严重程度中的作用:一项孟德尔随机研究

研究目的：他汀类药物除了具有降脂特性外，还具有多效性，因此人们对他汀类药物非常感兴趣。许多这些多效性作用主要归因于Rho小鸟苷三磷酸酶(Rho GTPases)蛋白。我们的目的是遗传学研究脂质和他汀类药物干预对多发性硬化症(MS)风险和严重程度的作用。

方法：我们使用双样本孟德尔随机化(MR)来研究(1)基因模拟胆固醇依赖性(通过低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和胆固醇生物合成途径)和胆固醇非依赖性(通过Rho GTPases)他汀类药物对MS风险和MS严重程度的因果作用;(2)脂质(高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]和甘油三酯[TG])水平与MS风险和严重程度之间的因果关系。(3)脂质组分与MS风险呈负相关关系。我们分别使用了全球脂质遗传联盟(GLGC)、eQTLGen联盟和国际MS遗传联盟(IMSGC)关于脂质、表达数量性状位点和质谱的汇总统计数据(GLGC: n = 188,577;eQTLGen: n = 31,684;IMSGC(多发性硬化风险):n = 41,505;IMSGC (MS严重性):n = 7069)。

结果：使用反方差加权方法的MR结果显示，遗传预测的RAC2，胆固醇非依赖性途径的成员(OR 0.86 [95% CI 0.78-0.95]， p值3.80E-03)与降低MS风险有因果关系。我们没有发现LDL-C和胆固醇生物合成途径成员在MS风险中的因果作用的证据。MR结果还显示终生较高的HDL-C (OR 1.14 [95% CI 1.04-1.26]， p值7.94E-03)增加MS风险，但TG没有。此外，我们没有发现脂质和基因模拟他汀类药物对MS严重程度的因果作用的证据。没有证据表明MS风险与血脂之间存在反向因果关系。

结论：本研究的证据表明，RAC2是MS风险的遗传修饰因子。由于RAC2已被报道介导他汀类药物的一些多效作用，我们认为他汀类药物可能通过胆固醇非依赖性途径(即RAC2相关机制)降低MS风险。MR分析也支持HDL-C对多发性硬化症风险的因果影响。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：银屑病患者的多种长期条件:潜类别和双向孟德尔随机化分析

研究目的：银屑病共存的长期条件(LTC)及其与该疾病的潜在因果关系尚未确定。本研究旨在确定银屑病患者中不同的LTC群，以及这些LTC与银屑病之间潜在的双向因果关系。

方法：使用潜类别分析，对来自英国生物银行的银屑病患者的横断面数据进行分析，以确定不同的银屑病相关合并症概况。应用连锁不平衡评分回归(LDSR)计算银屑病与LTC的遗传相关性。双样本双向孟德尔随机化(MR)分析使用达到全基因组显著性的独立遗传变异评估潜在的因果方向(P < 5 × 10-8)。

结果：在10873例牛皮癣患者中发现了5个共发病群。LDSR显示银屑病与心衰(rg = 0.23, p = 8.8 × 10-8)、抑郁(rg = 0.12, p = 2.7 × 10-5)、冠心病(rg = 0.15, p = 2 × 10-4)、2型糖尿病(rg = 0.19, p = 3 × 10-3)呈正相关。CAD遗传易感性与牛皮癣风险增加相关(ORIVW = 1.159;95%可信区间1.055 - -1.274;P = 2 × 10-3)。MR-PRESSO (ORMR-PRESSO = 1.13;95%可信区间1.042 - -1.228;p = 6 × 10-3)和MR-RAPS (ORMR-RAPS = 1.149;95%可信区间1.062 - -1.242;p = 5 × 10-4)方法证实了IVW的发现。加权中位数产生了相似且一致的效应估计，但没有统计学意义(ORWM = 1.076;95%可信区间0.949 - -1.221;P = 0.251)。有证据表明CAD (ORIVW = 1.031;95%可信区间1.003 - -1.059;p = 0.032)和心力衰竭(ORIVW = 1.019;95%可信区间1.005 - -1.033;遗传易感性患者P = 9 × 10-3);然而，MR敏感性分析没有达到统计学意义。

结论：观察到五种不同的银屑病合并症，这些发现为合并症预防和治疗的综合方法提供了机会。LTC与牛皮癣共同存在常见的遗传和非遗传风险因素，这些人积极的生活方式改变预计会对牛皮癣风险产生影响。基因预测的冠状动脉疾病可能与牛皮癣风险增加有关，改变了我们之前的认识。

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