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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，1.31-2.06共发表166篇相关主题论文，其中共34篇医学1区，55篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：从血浆和脑脊液蛋白质组中确定的有前途的缺血性卒中的治疗靶点：一项多中心孟德尔随机化研究
研究目的：缺血性脑卒中（IS）每年都比较常见，病情严重，预后不良。迫切需要新的、有效的和安全的治疗靶点，因为早期治疗，特别是预防和再灌注是降低预后较差发生率的关键。一般来说，循环蛋白是有吸引力的治疗靶点，本研究旨在使用多中心孟德尔随机化 （MR） 方法确定血浆和脑脊液 （CSF） 蛋白中用于预防和治疗 IS 的潜在药理学靶点。
方法：首先，通过MR评估了734个血浆和151个脑脊液蛋白的遗传仪器与MEGASTROKE联盟的IS的致病关系，以确定潜在的治疗靶点。然后，为了进行进一步的验证，使用了来自deCODE联盟和芬兰联盟的血浆蛋白，以及来自FinnGen队列、ISGC联盟和英国生物库的IS GWAS数据。使用meta分析对上述可能的药理学靶点进行了彻底的评估。然后，通过使用多种技术（例如双向 MR 分析、Steiger 滤波和贝叶斯共定位）进行灵敏度分析，确认了 MR 结果的稳健性。最后，利用蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络等方法研究了假定的药物靶点与治疗剂之间的关系。
结果：作者发现了三种蛋白质，它们可能作为IS的有前途的治疗靶点，并符合Bonferroni校正（P<0.05/885=5.65×10 -5）。前激肽释放酶（OR=0.41,95% CI：0.27-0.63，P=3.61×10 -5）是脑脊液中的一种蛋白，对IS具有10倍的保护作用，而血浆蛋白SWAP70（OR=0.85,95%CI：0.80-0.91，P=1.64×10 -6）和MMP-12（OR=0.92,95%CI：0.89-0.95，P=4.49×10 -6）在IS中起保护作用。Prekallikrein、MMP-12、SWAP70 在 FinnGen 队列和 ISGC 数据库中复制。根据合并的meta分析结果，MMP-12（OR=0.93,95%CI：0.91-0.94，P <0.001）、SWAP70（OR=0.92,95% CI：0.90-0.94，P <0.001）和前激肽释放酶（OR=0.53,95% CI：0.33-0.72，P <0.001）都可能是IS的可行靶点。此外，没有发现反向因果关系的证据，贝叶斯共定位显示 MMP-12 （PPH 4 =0.995）、SWAP70 （PPH 4 =0.987） 和前激肽释放酶 （PPH 4 =0.894） 与 IS 共享相同的变体，支持上述因果关系的稳健性。Prekalkinen 和 MMP-12 与当前治疗 IS 的靶蛋白相关。其中，Lanadelumab是一种靶蛋白为前激肽释放酶的新药，可能是一种很有前途的治疗IS的新药。
结论：前激肽释放酶、MMP-12 和 SWAP70 与 IS 风险有因果关系。此外，MMP-12 和前激肽释放酶可被视为 IS 医疗干预的有前途的治疗靶点。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：主要血脂和脂蛋白水平与血压升高的风险：孟德尔随机化研究
研究目的：定量核磁共振 （NMR） 代谢组学技术可详细测量脂蛋白颗粒浓度。代谢功能障碍通常代表一组疾病，包括血脂异常、高血压和糖尿病，这些疾病会增加患心血管疾病 （CVD） 的风险。然而，血脂谱与血压 （BP） 之间的因果关系仍不清楚。我们进行了一项孟德尔随机化 （MR） 研究，以解开主要脂质、脂蛋白颗粒和循环代谢物对血压和脉压 （PP） 的潜在因果影响并确定其优先级。
方法： 我们采用与主要脂质、脂蛋白颗粒和来自英国生物样本库的其他代谢物相关的单核苷酸多态性 （SNP） 作为工具变量。BP 和 PP 的汇总水平数据来自成人健康和衰老遗传流行病学研究 （GERA） 队列。采用双样本MR和MR贝叶斯模型平均法（MR-BMA）对因果关系进行分析和排序。
结果：遗传预测的TG是主要脂质中最有可能增加收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的因果暴露，边际纳入概率（MIPs）分别为0.993和0.847。在大多数脂蛋白及其含脂质（包括主要脂质）中，小高密度脂蛋白（S_HDL_TG）中遗传性升高的TG与SBP和DBP的增加相关性最强，MIP分别为0.416和0.397。高密度脂蛋白胆固醇（HDL_C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL_C）是主要脂质中PP升高的潜在致病因素（HDL_C的MIP=0.927，LDL_C的MIP=0.718）。在亚脂蛋白中，遗传预测的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒（即亚极低密度脂蛋白 （VLDL）、中密度脂蛋白 （IDL） 和 LDL 颗粒）对 PP 的增加具有最可能的因果影响。
结论： 本研究为脂质对血压指标的因果关系提供了遗传证据。然而，对 SBP、DBP 和 PP 的影响大小取决于脂质的成分和大小。了解这种潜在关系可能会为全面管理血脂谱以控制血压的潜在益处提供信息。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：缺血性脑卒中后铁状态与功能结局的因果关系
研究目的：铁状态与缺血性卒中 （IS） 后的功能结局有关。尽管如此，这种关联可能会受到混杂因素的影响。我们进行孟德尔随机化以阐明 IS 后铁状态与功能结果之间的因果关系。
方法： 我们从铁状态遗传学联盟（Genetics of Iron Status Consortium）进行的一项基因全关联研究的荟萃分析中获得了与铁状态生物标志物相关的汇总水平统计数据，该研究包括11个发现队列和8个复制队列。我们还结合冰岛、英国和丹麦的全基因关联研究结果，提取了与 4 种铁状态生物标志物相关的遗传变异，以进行重复的孟德尔随机化分析。该数据集包括 4 个铁状态生物标志物，即铁蛋白、总铁结合力、铁和转铁蛋白饱和度 （TSAT）。这些数据集中的混杂因素已经过调整，以减轻对撞机偏差。我们从缺血性卒中功能结果遗传学联盟进行的基因全关联研究荟萃分析中获得了 IS 后功能结果的汇总统计数据集。通过改良的 Rankin 量表评分评估 IS 后 90 天功能结果的遗传估计值，包括 3741 例功能结果良好的病例（改良的 Rankin 量表评分，0-2）和 2280 例中风后功能结果较差的受试者（改良的 Rankin 量表评分，3-6）。使用逆方差加权作为主要方法，并辅以多效性和增加稳健性的敏感性分析。
结果：根据中风结局的比值比 （ORs） 报告，每 SD 单位遗传决定的铁状态生物标志物增加，TSAT 和铁与 IS 后不良功能结局相关（TSAT：OR，1.36 [95% CI，1.23-1.50];P=2.27×10-9;铁：OR，1.44 [95% CI，1.13-1.85];P=0.0033）。在重复孟德尔随机化分析中，铁对IS后不良功能结局的不利影响保持稳定（OR，1.60 [95% CI，1.24-2.08];P=0.0003）。在荟萃分析中，铁和 TSAT 与 IS 后不良功能结局相关（TSAT：OR元， 1.35 [95% CI， 1.23-1.48];铁：或元，1.51 [95% CI，1.27-1.81]）。通过敏感性分析和反向孟德尔随机化分析，我们证实了结果的稳健性。
结论：我们的研究提供了证据表明，铁状态与IS后功能不良结果之间存在潜在的因果关系。需要进一步的研究来阐明潜在的机制。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目：烹饪燃料使用与性激素水平之间的关系：一项横断面研究和孟德尔随机化研究
研究目的：本研究的目的是调查固体燃料使用对血清性激素水平的影响。此外，将进一步探讨改善厨房通风和烹饪时间持续时间对固体燃料使用与血清性激素水平之间关系的影响。
方法：在这项横断面研究中，招募了 5386 人。通过广义线性模型研究了固体燃料类型与血清性激素水平之间的性别和更年期状态改良关联，并通过改善厨房通风和烹饪时间长度进一步分析了固体燃料使用与血清性激素水平之间的关系。为了确定因果关系，对两个样本进行了孟德尔随机化。
结果： 在观察性分析中，对于绝经前妇女的ln-17-羟孕酮、ln-睾酮和ln-雄烯二酮，对固体燃料使用者影响的性激素水平的估计β和95%CI分别为-0.337（-0.657，-0.017），-0.233（-0.47,0.005）和-0.240（-0.452，-0.028），绝经后妇女的ln-孕酮为-0.150（-0.296，-0.004）。研究发现，将固体燃料与长时间烹饪或没有通风相结合，可以更有效地降低绝经前妇女的睾丸激素和雄烯二酮。我们进一步发现，使用固体燃料对黄体酮、睾酮和雄烯二酮水平的不良影响随着 PM 的增加而增强1下午2.5下午10和 NO2.相应的遗传方面，固体燃料对睾酮水平和性激素结合球蛋白的因果风险效应分别为-0.056（-0.513,0.4）和0.026（-3.495,3.547）。
结论：使用气体或固体燃料与性激素水平呈负相关。使用固体燃料、长时间烹饪或不通风烹饪的组合对性激素水平的影响更大。然而，遗传证据并不支持这些关联的因果关系。关于这个话题已经知道什么？：这些关联背后的机制：这种燃料的不完全燃烧和慢性病的发生导致的家庭空气污染（HAP）仍然不明确。近年来，来自动物和人类研究的广泛证据表明，孕激素和雄激素与糖尿病、高血压和心血管疾病的发展有关，这表明血清孕激素和雄激素水平的变化可能在这些病理机制中发挥作用。然而，有限的证据证实了固体燃料使用HAP对血清性激素水平的影响。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：可改变的危险因素与椎间盘退行性变之间的因果关系
研究目的：椎间盘退行性变 （IVDD） 是一种常见的退行性疾病，被认为是腰痛 （LBP） 的主要原因。然而，IVDD的病因和病理生理学尚不完全清楚。 研究可改变的危险因素对IVDD的潜在因果效应。
研究设计： 双向孟德尔随机化 （MR） 研究。
患者样本： 全基因组关联研究 （GWAS），样本量在 54,358 至 766,345 名参与者之间。
结果测量： 结局包括：（1）与IVDD在前向MR中使用相关的可改变危险因素;（2）被确定为与IVDD有因果关系的可改变危险因素，包括吸烟、饮酒、站立高度、教育水平、家庭收入、失眠、高血压、髋骨关节炎、高密度脂蛋白、甘油三酯、载脂蛋白A-I、2型糖尿病、空腹血糖、HbA1c、BMI和肥胖特征。
方法：我们从全基因组关联研究中获得了与 33 个暴露因子相关的遗传变异。IVDD的汇总统计数据来自FinnGen联盟。采用逆方差加权法、MR-Egger法、加权中位数法、MR-PRESSO法和多因素MR法分析IVDD的危险因素。对正向孟德尔随机化分析中发现的与IVDD有因果关系的危险因素进行反向孟德尔随机化分析。使用 Cochran 的 Q 统计量量化工具变量的异质性。
结果： 吸烟（OR=1.221,95% CI：1.068-1.396）、饮酒（OR=1.208,95% CI：1.056-1.328）和站立高度（OR=1.149,95% CI：1.072-1.231）的遗传易感性与 IVDD 风险增加相关。此外，教育水平（OR=0.573,95%CI：0.502-0.654）和家庭收入（OR=0.614,95%CI：0.445-0.847）对IVDD具有保护作用。失眠（OR=1.799,95%CI：1.162-2.783）、高血压（OR=2.113,95%CI：1.132-3.944）和2型糖尿病（OR=1.069,95%CI：1.024-1.115）是与IVDD有因果关系的三个重要危险因素。此外，我们证明甘油三酯水平升高（OR=1.080,95%CI：1.013-1.151）、空腹血糖（OR=1.189,95%CI：1.007-1.405）和HbA1c（OR=1.308,95%CI：1.017-1.683）可以显着增加IVDD的几率。髋关节骨关节炎、高密度脂蛋白、载脂蛋白A-I、BMI和肥胖性状因素与IVDD呈双向因果关系，因此我们认为这些危险因素与IVDD之间的因果关系尚不确定。
结论： 这项 MR 研究提供了可改变危险因素与 IVDD 之间复杂因果关系的证据。值得注意的是，代谢紊乱对IVDD的影响似乎比生物力学改变更显著，因为患有2型糖尿病、甘油三酯升高、空腹血糖升高和HbA1c升高的个体患IVDD的风险更高，肥胖相关特征与IVDD发病率的因果关系尚不清楚。这些发现为潜在的治疗和预防策略提供了新的见解。需要进一步的研究来阐明这些危险因素对IVDD的影响机制。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：欧洲和东亚人群绿茶摄入量与消化系统癌症风险之间的关联：孟德尔随机化研究
研究目的：先前的观察性研究表明，饮用绿茶与消化系统癌症 （DSC） 的发病率降低有关。然而，观察到的关联可能是由于混杂因素造成的。因此，我们使用双样本孟德尔随机化 （MR） 方法来评估绿茶摄入量对五种常见 DSC 风险的因果效应。
方法：在全基因组关联研究中，选择与欧洲和东亚人群绿茶消费密切相关的独立遗传变异作为工具变量，分别涉及多达 64,949 名欧洲个体和 152,653 名东亚个体。遗传变异和DSC之间的关联是从FinnGen研究和日本生物样本库中提取的。使用随机效应逆方差加权 （IVW） 进行初步分析。其他 MR 分析，包括基于加权模式的估计、加权中位数、MR-Egger 回归、孟德尔随机化-多效性残差和和异常值 （MR-PRESSO） 分析，用于敏感性分析。此外，还进行了多变量 MR 设计以调整吸烟和饮酒量。
结果：IVW结果显示，欧洲人群的茶摄入量与DSCs风险之间没有因果关系（食管癌：比值比（OR）=1.044,95%置信区间（CI）0.992-1.099，p=0.096;胃癌：OR=0.988,95%CI 0.963-1.014，p=0.368;结直肠癌：OR=1.003,95%CI 0.992-1.015，p=0.588;肝癌：OR=0.996,95%CI 0.960-1.032，p=0.808; 胰腺癌：OR = 0.990,95% CI 0.965-1.015，p = 0.432）。MR-Egger回归、MR-PRESSO分析等方法也证实了结论的可靠性。同样，在东亚人中，绿茶消费与DSCs的发病率之间没有发现显着关联。即使在调整吸烟和饮酒后，这种关系也不显著（P > 0.05）。
结论：我们的研究提供了证据表明，基因预测的绿茶摄入量与欧洲和东亚人群中 DSC 的发展没有因果关系。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：肠道微生物组与创伤后应激障碍之间的潜在因果关系
研究目的：肠道微生物组的因果效应和创伤后应激障碍（PTSD）的发展仍然未知。本研究旨在使用孟德尔随机化 （MR） 阐明它们的潜在因果关系。
方法： 肠道微生物组的汇总水平统计数据是从 MiBioGen 联盟的全基因组关联研究 （GWAS） 中检索的。至于 PTSD，Freeze 2 数据集来自精神病学基因组学联盟创伤后应激障碍工作组 （PGC-PTSD），复制数据集来自 FinnGen 联盟。选择符合 MR 假设的单核苷酸多态性作为工具变量。采用逆方差加权（IVW）法作为主要方法，辅以敏感性分析，以评估潜在的多效性和异质性，确保MR结果的稳健性。我们还进行了反向MR分析，以探索PTSD对肠道微生物组特定特征的相对丰度的因果影响。
结果：在 PGC-PTSD 的 Freeze 2 数据集中，8 个细菌性状揭示了肠道微生物组与 PTSD 之间的潜在因果关系（IVW，均 P < 0.05）。此外，Genus.Dorea和genus.在 FinnGen 数据集中复制了 Sellimonas，其中 8 个细菌性状揭示了肠道微生物组与 PTSD 发生之间的潜在因果关系。异质性和多效性分析进一步支持了IVW发现的稳健性，为其可靠性提供了额外的证据。
结论：我们的研究提供了肠道微生物组对创伤后应激障碍发展的潜在因果影响，为理解这种疾病中功能失调的肠脑轴提供了新的思路。我们的研究结果提供了新的证据，并呼吁进行调查以确认它们之间的联系，并阐明潜在的机制。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：肠道微生物组和中风：东亚和欧洲人群的双向孟德尔随机化研究
研究目的：观察性研究表明肠道微生物组参与卒中发展。相反，中风可能会破坏肠道微生物组的平衡，可能导致全身感染，加剧脑梗塞。然而，因果关系仍然存在争议或未知。为了研究双向因果关系和潜在的种族差异，我们在东亚 （EAS） 和欧洲 （EU） 人群中进行了一项双向双样本孟德尔随机化 （MR） 研究。
方法： 利用MiBioGen联盟（n=18 340，EU）和BGI（n=2524，EAS）的肠道微生物组迄今为止最大的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，来自GIGASTROKE联盟（264 655 EAS和1 308 460 EU）的卒中GWAS数据，我们分别对EAS和EU人群进行了双向MR和敏感性分析。
结果：我们确定了 EAS 的 85 个肠道微生物组分类群和欧盟的 64 个肠道微生物组分类群与中风或其亚型之间名义上的显着关联。经过多次测试，我们观察到，遗传决定的果胶拟杆菌物种的相对丰度增加 1 SD 可使心源性栓塞性卒中发作的风险降低 28% （OR 0.72 （95% CI 0.62 至 0.84;p=4.22e-5），并且遗传确定的阴性菌门类 1 SD 增加导致 EAS 中小血管卒中的风险增加 0.76%。在欧盟人群和反向MR分析中没有发现显着的因果关系。
结论： 我们的研究揭示了 EAS 和欧盟人群中肠道微生物组与中风风险之间的亚型特异性和人群特异性因果关系。已确定的因果关系有望开发新的中风预防策略，需要进一步的机制验证，并需要进行临床试验研究。
9.中国学者文章介绍（九）
文章题目：Born in Guangzhou 队列研究使世代遗传发现成为可能
研究目的：针对大规模预期出生队列的基因组研究是了解遗传学和环境对人类健康影响的重要策略。尽管如此，此类研究仍然很少，尤其是在亚洲。
方法：在这里，我们介绍了Born in Guangzhou队列研究的I期基因组研究2（BIGCS），包括对 4,053 名中国个体的测序和分析，主要由居住在华南地区的三人组或母婴二人组组成。
结果：我们的分析揭示了BICCS中新的遗传变异、高质量的参考面板和精细的局部遗传结构。值得注意的是，我们发现了以前未报道的东亚特异性遗传关联与母体总胆汁酸、妊娠期体重增加和婴儿脐带血性状。此外，我们观察到普遍存在的年龄特异性遗传对母亲和婴儿的脂质水平的影响。在一项探索性的代际孟德尔随机化分析中，我们估计了七种成人表型对七种胎儿生长相关测量的母体假定因果关系和胎儿遗传效应。
结论：这些发现阐明了东亚人群中母体和早期生命特征之间的遗传联系，并为未来研究遗传学、宫内暴露和早期生活经历在塑造长期健康方面的复杂相互作用奠定了基础。
10.中国学者文章介绍（十）
文章题目：通过将来自大脑和血液的蛋白质组与全基因组关联数据相结合来识别自杀未遂的新型蛋白质
研究目的：全基因组关联研究 （GWAS） 已经确定了自杀未遂 （SA） 的风险位点，但破译它们如何赋予 SA 风险在很大程度上仍然未知。本研究旨在鉴定关键蛋白并深入了解 SA 的发病机制。
方法：我们整合了来自脑蛋白质组（N = 376）和血液蛋白质组（N = 35,559）的数据，并将其与迄今为止最大的SA GWAS汇总统计量（N = 518,612）相结合。采用了一套全面的方法，包括孟德尔随机化 （MR）、Steiger 滤波、贝叶斯共定位、蛋白质组范围关联研究 （PWAS）、转录水平、细胞类型特异性、相关性和蛋白质-蛋白质相互作用 （PPI） 网络分析。使用其他蛋白质数据集和 FinnGen 研究中的 SA 数据集进行验证。
结果：我们在脑蛋白质组学中鉴定了十种与 SA 相关的蛋白质（GLRX5、GMPPB、B3GALTL、FUCA2、TTLL12、ADCK1、MMAA、HIBADH、ACP1、DOC2A）。GLRX5、GMPPB 和 FUCA2 显示出强大的共定位证据，并得到 PWAS 和转录水平分析的支持，并且主要在谷氨酸能神经元细胞中表达。在血液蛋白质组学中，鉴定出一种重要蛋白（PEAR1）和三种近重要蛋白（NDE1、EVA1C、B4GALT2），但缺乏共定位证据。此外，尽管大脑和血液中相同蛋白质之间的相关性有限，但PPI网络分析为SA中大脑和血液之间的相互作用提供了新的见解。此外，GLRX5 与氯氮平的靶点 GSTP1 相关。
结论：综合分析提供了强有力的证据，支持三种遗传决定的脑蛋白（GLRX5、GMPPB 和 FUCA2）与 SA 之间存在因果关系。这些发现为SA的潜在机制和潜在的治疗方法提供了宝贵的见解。
11.中国学者文章介绍（十一）
文章题目：流产的流行病学：全球负担、可变危险因素和预测
研究问题：流产的发生率是否与社会和国家层面的各种地理、社会人口和年龄分层相关，在个人层面与流产相关的风险因素有哪些？
摘要答案：流产的流行病学趋势和疾病负担与各种地理、社会人口和年龄分层相关，我们发现健康状况不佳、吸烟、久坐不动、教育水平较低和孕产妇出生体重较低可能会显着增加流产的风险。
已知的：一些研究使用国家、区域或单一中心数据来描述流产负担的趋势，以前的观察性研究已经确定了一些可能与流产相关的变量因素。然而，缺乏对全球趋势的全面分析和对流产的预测，结论也不一致。
研究设计、规模、持续时间：我们利用 2019 年全球疾病负担 （GBD） 的数据概述了 1990 年至 2019 年全球 204 个国家和地区的流产趋势，并对未来 10 年进行了预测。此外，我们应用多种统计遗传学方法分析了 FinnGen 联盟的 34 239 例流产病例和 89 340 例非流产病例，从个体角度全面评估变量因素与流产的双向因果关系。
参与者/材料、设置、方法：我们分析了全球、区域、国家、社会人口指数（SDI）和年龄水平的流产发生率、残疾调整生命年（DALYs）和孕产妇死亡率的趋势。自回归综合移动平均（ARIMA）模型用于预测2030年的趋势。最后，我们采用双样本孟德尔随机化（MR）和多因素MR（MVMR）分析，探讨流产与与身体状况、体力活动、生活方式、睡眠条件、基本条件密切相关的变量之间的关系。
主要结果和机会的作用：2019 年，全球约有 4239 万例流产病例。在全球范围内，1990年至2019年期间，流产的发生率、残疾调整生命年和死亡率呈下降趋势，尽管在一些国家这一数字正在增加。年龄标准化发病率、DALYs和死亡率与SDI水平呈负相关，到2030年将进一步下降。基于MR分析，我们证实遗传预测的总体健康评级（负方差加权（IVW）比值比（OR），1.68;95%CI，1.34-2.13;P = 5.10 × 10-6）、开始吸烟（IVW OR，1.26;95% CI，1.16-1.38;P = 1.90 × 10-9）、久坐行为（IVW OR，1.56;95% CI，1.20-2.01;P = 2.76 × 10-5）、教育水平（IVW OR，0.64;95% CI，0.55-0.73;P = 6.56 × 10-10）和孕产妇出生体重（IVW OR，0.70;95% CI，0.58-0.85;P = 2.98 × 10-4）与流产风险显著相关，而体重指数（IVW OR，1.10;95% CI，1.03-1.17;P = 5.31 × 10-3）、饮酒（IVW OR，1.74;95% CI，1.03-2.95;P = 0.04）、失眠（IVW OR，1.66;95% CI，1.14-2.42;P = 7.00 × 10-3）和中度至剧烈的体力活动（IVW OR，0.59;95% CI，0.37-0.95;P = 2.85 × 10-2）与流产风险提示相关。这些结果得到了灵敏度和方向性分析的支持。
局限性，谨慎原因：尽管世界各地都在努力标准化GBD数据，但在确定流产、医疗服务可及性、文化差异和社会经济地位方面的数据质量控制仍然存在不确定性。此外，MR研究中的人口仅限于欧洲人，这意味着结果可能不会外推到其他血统的人。
研究结果的更广泛影响：我们的研究首次概述了与 SDI、地区、国家和年龄相关的流产流行病学趋势和疾病负担，并预测了到 2030 年未来趋势的变化。此外，研究结果支持遗传易感性、吸烟、健康状况和久坐行为可能是流产风险增加的有力指标。这些结果将有利于不同国家和地区的政策制定者改进预防。
12.中国学者文章介绍（十二）
文章题目：慢性肝病与肌肉骨骼疾病之间因果关系的遗传证据
研究目的：慢性肝病是全球公共卫生的重大负担，由于肌肉骨骼疾病的潜在发展，对患者的日常生活甚至生存构成重大威胁。尽管慢性肝病与肌肉骨骼疾病的关系受到广泛关注，但其因果关系尚未得到全面和系统的研究。
方法：本研究旨在通过双向孟德尔随机化（MR）研究，评估病毒性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）与骨质疏松症、骨关节炎和肌肉减少症之间的因果关系。与骨质疏松症和骨关节炎相关的性状包括整体表型和部位特异性表型，与肌肉减少症相关的性状涉及肌肉质量和功能指标。采用随机效应负方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger和使用汇总效应估计的因果分析来评估因果效应，IVW是主要的分析方法。为了提高稳健性，使用Cochran's Q检验、MR-Egger截距、MR-PRESSO全局检验、漏斗图、留一分析和潜在因果变量模型进行灵敏度分析。
结果：正向MR分析表明，PSC可降低前臂骨密度（β=-0.0454,95%CI-0.0798至-0.0110;P = 0.0098）并增加整体骨关节炎的风险（OR=1.012,95%CI 1.002-1.022;P = 0.0247），而HCC可以降低握力（β = - 0.0053,95%CI - 0.008至-0.0025;P = 0.0002）。反向MR分析未发现肌肉骨骼疾病对慢性肝病的显着因果影响。此外，未检测到异质性或多效性。
结论： 这些发现证实了PSC对骨质疏松症和骨关节炎的因果关系，以及HCC对肌肉减少症的因果影响。因此，实施全面的预防措施对于 PSC 和 HCC 患者来说势在必行，以降低肌肉骨骼疾病的风险，最终改善他们的生活质量。
13.中国学者文章介绍（十三）
文章题目：烹饪燃料使用与性激素水平之间的关系：一项横断面研究和孟德尔随机化研究
研究目的：本研究的目的是调查固体燃料使用对血清性激素水平的影响。此外，将进一步探讨改善厨房通风和烹饪时间持续时间对固体燃料使用与血清性激素水平之间关系的影响。
方法：在这项横断面研究中，招募了 5386 人。通过广义线性模型研究了固体燃料类型与血清性激素水平之间的性别和更年期状态改良关联，并通过改善厨房通风和烹饪时间长度进一步分析了固体燃料使用与血清性激素水平之间的关系。为了确定因果关系，对两个样本进行了孟德尔随机化。
结果：在观察性分析中，对于绝经前妇女的ln-17-羟孕酮、ln-睾酮和ln-雄烯二酮，对固体燃料使用者影响的性激素水平的估计β和95%CI分别为-0.337（-0.657，-0.017），-0.233（-0.47,0.005）和-0.240（-0.452，-0.028），绝经后妇女的ln-孕酮为-0.150（-0.296，-0.004）。研究发现，将固体燃料与长时间烹饪或没有通风相结合，可以更有效地降低绝经前妇女的睾丸激素和雄烯二酮。我们进一步发现，使用固体燃料对黄体酮、睾酮和雄烯二酮水平的不良影响随着 PM 的增加而增强1下午2.5下午10和 NO2.相应的遗传方面，固体燃料对睾酮水平和性激素结合球蛋白的因果风险效应分别为-0.056（-0.513,0.4）和0.026（-3.495,3.547）。
结论： 使用气体或固体燃料与性激素水平呈负相关。使用固体燃料、长时间烹饪或不通风烹饪的组合对性激素水平的影响更大。然而，遗传证据并不支持这些关联的因果关系。关于这个话题已经知道什么？：这些关联背后的机制：这种燃料的不完全燃烧和慢性病的发生导致的家庭空气污染（HAP）仍然不明确。近年来，来自动物和人类研究的广泛证据表明，孕激素和雄激素与糖尿病、高血压和心血管疾病的发展有关，这表明血清孕激素和雄激素水平的变化可能在这些病理机制中发挥作用。然而，有限的证据证实了固体燃料使用HAP对血清性激素水平的影响。
14.中国学者文章介绍（十四）
文章题目：茶摄入量与肺部疾病：孟德尔随机化研究
研究目的：关于茶摄入量与肺部疾病之间关系的现有研究产生了不一致的结果，导致了对这个问题的持续争议。饮茶对呼吸系统的影响仍然有待阐明。
材料与方法：我们进行了一项双样本孟德尔随机化 （MR） 研究，以使用开放的全基因组关联研究 （GWAS） 数据评估五种不同的茶摄入表型与 15 种不同呼吸结局之间的关联。采用逆方差加权（IVW）进行初步筛选，并采用多种互补方法进行敏感性分析，以验证MR估计值的稳健性。采用通路富集分析探索可能的机制。
结果： IVW发现有证据表明标准茶摄入量对肺鳞状细胞癌（LSCC）风险增加有因果关系（OR = 1.004;95%CI = 1.001-1.007;P = 0.00299）。未检测到异质性或多效性。在对潜在的中介因素（包括吸烟、教育程度和看电视的时间）进行调整后，这种关联在多变量 KEGG 先生和 GO 富集预测的 B 淋巴细胞的增殖和活化中仍然很强，可能在这种因果关系中发挥作用。在评估其他种类的茶摄入量对各种肺部疾病的影响时，没有观察到因果关系。
结论： 我们的 MR 估计提供了标准茶摄入量（红茶摄入量）对 LSCC 的独立影响的因果证据，LSCC 可能由 B 淋巴细胞介导。结果表明，喜欢摄入红茶的人群应该警惕LSCC的更高风险。
15.中国学者文章介绍（十五）
文章题目：肥胖与心肺多病症的观察和遗传关联：线性和非线性孟德尔随机化分析
研究目的：肥胖特征是否是心肺多病共存症 （CP-MM） 的因果危险因素在很大程度上仍不得而知。本研究的目的是研究肥胖性状在CP-MM发展中的因果作用。
方法：这项研究涉及来自英国生物样本库的 408,886 名参与者，他们拥有完整的表型和遗传数据。Cox回归和孟德尔随机化（MR）分析分别用于观察和因果关联。
结果：在中位随访 8.7 年期间，确定了 1492 例 CP-MM 事件。在观察性分析中，与体重指数 （BMI） 正常的人相比，肥胖患者发生 CP-MM 的风险比 （HR） 为 1.51（95% 置信区间 [CI]：1.30-1.75）。限制三次样条分析显示连续BMI与CP-MM呈U型关系（p < 0.001），而WHR调整BMI表现出线性关系 （p = 0.828）。联合分析显示，在超重的成年人中保持理想的腰臀比 （WHR） 仍可有效预防 CP-MM。在线性 MR 分析中，1 kg/m2遗传预测的 BMI 增加，遗传预测的 WHR 每增加 1%调整BMICP-MM的发病风险分别增加9%和10%。非线性 MR 分析表明遗传预测的 BMI 或 WHR 之间存在线性调整BMI和 CP-MM。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：日本人的 BMI 和心脏代谢特征：孟德尔随机化研究
研究目的：尽管许多观察性研究已经证明了肥胖与心脏代谢特征之间的显着关系，但这些关系在东亚人中的因果关系仍有待阐明。
方法：我们针对日本多机构合作队列研究的 14,083 名参与者进行了个体水平的孟德尔随机化 （MR） 分析，并使用基于 173,430 名日本人的全基因组关联研究数据的汇总统计进行了双样本 MR 分析。使用 83 个体重指数 （BMI） 相关位点，计算 BMI 的遗传风险评分 （GRS），并使用两阶段最小二乘估计器方法检查 BMI 对心脏代谢特征的影响，以进行个体水平的 MR 分析。在双样本 MR 分析中计算每个单核苷酸多态性以及所有结局的β系数和标准误差，或具有 95% 置信区间的比值比。
结果： 在个体水平的MR分析中，BMI的GRS与任何心脏代谢性状均无显著相关性。在双样本 MR 分析中，较高的 BMI 与较高的血压、甘油三酯和尿酸的风险增加以及较低的高密度脂蛋白胆固醇和 eGFR 相关。在双样本MR分析中，BMI与2型糖尿病的关联使用不同的方法（包括方向）不一致。
结论： 这项研究的结果表明，即使在肥胖水平较低的东亚人中，较高的BMI也可能与各种心脏代谢特征的发展有因果关系。这些关联的因果关系应在未来针对更大人群的研究中得到澄清，尤其是那些患有 2 型糖尿病的 BMI 人群。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：宫内生长和后代神经发育特征：挪威母亲、父亲和儿童队列研究 （MoBa） 的孟德尔随机化分析
重要性：传统的流行病学分析表明，较低的出生体重与后期的神经发育困难有关;然而，目前尚不清楚这种关联是否是因果关系。
研究目的： 探讨宫内生长与后代神经发育困难的关系
设计、设置和参与者： MoBa是一个以人群为基础的妊娠队列，从1999年6月至2008年12月招募了孕妇，包括大约114 500名儿童、95 200名母亲和75 200名父亲。用传统的流行病学方法评估出生体重与神经发育困难之间的观察性关联。进行孟德尔随机化分析以研究母体出生体重等位基因评分与后代等位基因评分之间的潜在因果关系，以后代等位基因评分为条件。
暴露： 出生体重和出生体重的母体等位基因评分（来自与出生体重密切相关的遗传变异）分别是观察性和孟德尔随机化分析中的暴露量。
主要成果和措施： 6 个月、18 个月、3 岁、5 岁和 8 岁时后代神经发育困难的临床相关母体评分，评估语言和运动困难、注意力不集中和多动冲动、社交沟通困难和重复行为。
结果：常规流行病学样本包括多达46 970名后代，而孟德尔随机化样本包括多达44 134名后代（中位后代出生年份，2005年[范围，1999-2009年];平均[SD]母亲出生年龄，30.1 [4.5]岁;平均[SD]出生时父亲年龄，32.5 [5.1]岁）。常规流行病学分析发现，有证据表明，出生体重与多个后代年龄的几个领域呈负相关（自闭症相关特质评分的结果：3 岁时社会沟通问卷 [SCQ]-满，β = -0.046 [95% CI，-0.057 至 -0.034];3 年时的 SCQ 限制和重复行为分量表，β = -0.049 [95% CI，-0.060 至 -0.038];注意力缺陷/多动障碍 [ADHD] 特质评分：18 个月时儿童行为检查表 [CBCL]-ADHD 分量表，β = -0.035 [95% CI，-0.045 至 -0.024];3 年 CBCL-ADHD，β = -0.032 [95% CI，-0.043， -0.021];5 年 CBCL-ADHD，β = -0.050 [95% CI， -0.064， -0.037];8 年破坏性行为障碍评定量表 [RS-DBD]-ADHD，β = -0.036 [95% CI，-0.049 至 -0.023];RS-DBD-8 年注意力不集中，β = -0.037 [95% CI，-0.050 至 -0.024];8 岁时的 RS-DBD-多动-冲动行为，β = -0.027 [95% CI，-0.040 至 -0.014];5 岁时 Conners 家长评定量表修订版 [简表]，β = -0.041 [95% CI，-0.054 至 -0.028];运动评分：18 个月时的年龄和阶段问卷-运动困难 [ASQ-MOTOR]，β = -0.025 [95% CI，-0.035 至 -0.015];3 年 ASQ-MOTOR，β = -0.029 [95% CI，-0.040 至 -0.018];和 5 岁时儿童发展量表-粗大和精细运动技能，β = -0.028 [95% CI，-0.042 至 -0.015]）。孟德尔随机化分析没有发现任何证据表明母体等位基因评分与后代神经发育困难之间存在关联。
结论和相关性： 这项研究发现，由母体出生体重遗传变异代表的母体宫内环境不太可能是后代神经发育结果的主要决定因素。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：循环炎症标志物与成人癌症风险之间的关联：孟德尔随机化分析
研究目的： 促进肿瘤的炎症是癌症的“标志”，常规流行病学研究报道了各种炎症标志物与癌症风险之间的联系。这些关系的因果关系以及这些标志物作为癌症预防干预目标的适用性尚不清楚。
方法：我们荟萃分析了 6 项循环炎症标志物的全基因组关联研究，包括 59,969 名欧洲血统的参与者。然后，我们使用顺式-孟德尔随机化和共定位分析来评估 66 种循环炎症标志物在 338,294 例癌症病例和多达 1,238,345 例对照组的 30 例成人癌症风险中的因果作用。炎症标志物的遗传仪器采用全基因组显著性（P < 5.0 × 10-8） 顺式作用 SNP（即，在编码相关蛋白质的基因中或来自 ±250 kb）的弱连锁不平衡 （LD， r2< 0.10）。使用逆方差加权随机效应模型生成效应估计值，并参考 1000 个基因组第 3 阶段 CEU 面板夸大标准误差以解释变异之间的弱 LD。错误发现率 （FDR） 校正的 P 值（“q 值”）<0.05 被用作定义“强证据”以支持关联的阈值，使用 0.05 ≤ q 值< 0.20 来定义“暗示性证据”。共定位后验概率（PPH4） >70% 用于表明支持炎症标志物和癌症结局的共同因果变异。在FinnGen研究中重复了研究结果，然后使用meta分析进行了合并。
结果：负方差加权结果表明抑郁对 IA （P = 0.03， OR = 1.32 [95 % CI， 1.03-1.70]） 和未破裂 IA （UIA） （P = 0.02， OR = 1.68 [95 % CI， 1.08-2.61]） 的因果效应。然而，抑郁症与蛛网膜下腔出血（SAH）之间的因果关系尚未发现（P=0.16）。我们鉴定了 43 个与焦虑相关的单核苷酸多态性作为遗传工具，发现焦虑与 IA、UIA 和 SAH 之间没有因果关系。
发现： 我们发现强有力的证据支持基因代理循环肾上腺髓质素原浓度与乳腺癌风险增加（OR：1.19,95% CI：1.10-1.29，q 值 = 0.033，PPH）4= 84.3%）和提示性证据支持白细胞介素-23受体浓度与胰腺癌风险增加的关联（OR：1.42,95% CI：1.20-1.69，q 值 = 0.055，PPH）4= 73.9%），凝血酶原浓度降低基底细胞癌风险（OR：0.66,95% CI：0.53-0.81，q 值 = 0.067，PPH4= 81.8%）和白细胞介素-1 受体样 1 浓度，降低三阴性乳腺癌风险（OR：0.92,95% CI：0.88-0.97，q 值 = 0.15，PPH4= 85.6%）。这些发现在FinnGen研究的汇总分析中得到了复制。尽管发现提示性证据支持巨噬细胞迁移抑制因子浓度与膀胱癌风险增加（OR：2.46,95% CI：1.48-4.10，q 值 = 0.072，PPH）4= 76.1%），当与FinnGen研究合并时，这一发现没有被重复。在检查的 30 个癌症结局中，有 22 个几乎没有证据（q 值 ≥0.20）表明检查的 66 个循环炎症标志物中的任何一个都与癌症风险相关。
解释： 我们对循环炎症标志物在癌症风险中的作用进行了全面的联合孟德尔随机化和共定位分析，确定了 4 种循环炎症标志物在 4 种位点特异性癌症风险中的潜在作用。与先前一些常规流行病学研究的报告相反，我们发现几乎没有证据表明循环炎症标志物与大多数评估的位点特异性癌症有关。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目：高血糖、糖尿病和脆性骨折风险：观察性和孟德尔随机化研究
目的/假设：脆性骨折可能是糖尿病的并发症，部分由慢性高血糖引起。我们假设：（1）高血糖和糖尿病患者脆性骨折的风险增加;（2）高血糖与脆性骨折风险增加有因果关系;（3）糖尿病和脆性骨折与全因死亡风险最高相关。
方法：总共有 117,054 名来自哥本哈根城市心脏研究和哥本哈根一般人群研究（哥本哈根研究）的个体以及来自英国生物样本库的 390,374 名个体被纳入观察性和单样本孟德尔随机化 （MR） 分析。脆性骨折被定义为髋部、脊柱和手臂（肱骨/手腕）的骨折，从国家卫生登记处收集。空腹血糖和 HbA 的汇总数据1c葡萄糖和胰岛素相关性状荟萃分析联盟 （MAGIC） 中 196,743 名个体的浓度与哥本哈根研究中的脆性骨折数据在双样本 MR 分析中相结合。
结果：较高的空腹和非空腹血糖和HbA1c浓度与任何脆性骨折的风险较高相关（P<0.001）。患有糖尿病与非糖尿病患者的脆性骨折HR分别为1.50（95%CI 1.19,1.88）和1.22（1.13,1.32）的2型糖尿病。在哥本哈根研究和英国生物样本库（RR 1.41 [1.11， 1.79]，p=0.004）中，单样本MR支持高非空腹血糖浓度与手臂骨折风险增加之间的因果关系，空腹血糖和HbA的结果相似1c在双样本MR分析中（ORs 1.50 [1.03， 2.18]，p=0.03;和2.79 [1.12， 6.93]，p=0.03）。任何脆性骨折的相应MR估计值为1.18（1.00,1.41），p=0.06;1.36（0.89,2.09），p=0.15;和 2.47 （0.95， 6.43），p=0.06。在 80 岁时，仅脆性骨折患者的累积死亡率为 27%，仅糖尿病患者的累积死亡率为 54%，两种疾病患者的累积死亡率为 67%，两者都没有的患者为 17%。
结论： 高血糖和糖尿病是脆性骨折的危险因素，单样本和双样本 MR 分析支持高血糖对手臂骨折的因果关系。糖尿病和既往脆性骨折共同赋予了一般人群中最高的死亡风险。
5.外国学者文章介绍（五）
文章题目：血浆蛋白质组学与 2 型糖尿病患者和非 2 型糖尿病患者冠心病发生率的关联：基于人群的 KORA 研究的结果
研究目的：冠心病 （CHD） 是一个主要的全球健康问题，尤其是在 2 型糖尿病 （T2D） 患者中。鉴于蛋白质在各种生物过程中的关键作用，本研究旨在阐明蛋白质生物标志物对患有和不患有 T2D 的个体发生 CHD 的病因作用和预测性能。
方法： 发现队列包括来自奥格斯堡地区合作健康研究 （KORA） S4 研究的 1492 名参与者，在 15.6 年的随访期间，有 147 例冠心病病例（分别为 45 例和无 T2D 组的 102 例）。验证队列包括 888 名来自 KORA-Age1 研究的参与者，在 6.9 年的随访中，有 70 例冠心病病例（有 T2D 组和无 T2D 组分别为 19 例和 51 例）。我们使用邻近扩展测定技术测量了 233 种与心血管疾病和炎症相关的血浆蛋白。使用 Cox 回归和孟德尔随机化 （MR） 分析评估蛋白质与发病冠心病的关联。使用 priority-Lasso 开发预测模型，并使用 C 指数、无类别净重分类指数 （cfNRI） 和相对综合鉴别改进 （IDI） 在 Framingham 风险评分变量之上进行评估。
结果：我们分别在基线 T2D 患者和 29 例没有基线 T2D 的个体中鉴定出两种与冠心病发病相关的蛋白质。其中六种蛋白质是冠心病的新候选者。MR提示肝细胞生长因子在冠心病发展中的潜在因果作用。为基线 T2D （ΔC 指数：0.017; cfNRI：0.253;IDI：0.051）和12蛋白富集模型，用于无基线T2D的个体（ΔC指数：0.054;cfNRI：0.462;IDI：0.024）在发现队列中持续改善了冠心病预测，而在验证队列中，仅观察到选定的性能指标（T2D：cfNRI：0.633;无T2D：ΔC指数：0.038;cfNRI：0.465）。
结论： 这项研究确定了与患有和没有 T2D 的个体的冠心病相关的新型蛋白质生物标志物，并重申了先前报道的候选蛋白质。这些发现增强了我们对冠心病病理生理学的理解，并为预防和治疗提供了潜在的靶点。
6.外国学者文章介绍（六）
文章题目：全基因组关联研究揭示了 TBXAS1 在韩国人群抑郁症状发病机制中的作用
研究目的：尽管抑郁症是一种影响全球许多人的新发疾病，但大多数遗传研究都是在欧洲血统人群中进行的。
方法： 在韩国人群中进行了一项全基因组关联研究 （GWAS），以阐明与抑郁症状相关的基因组位点。两个独立的队列被用作发现数据集，分别包括 6474 名（1484 例和 4990 名对照）和 1654 名（557 例和 1097 名对照）韩国参与者。
结果：根据贝克抑郁量表（BDI）将参与者分为病例组和对照组。使用两个队列的荟萃分析显示，rs6945590 与抑郁症状的风险显著相关 [P = 2.83 × 10-8;比值比 （OR） = 1.23;95%置信区间（CI）：1.15-1.33]。这种关联在其他独立队列中得到了验证，这些队列是另一个韩国队列（258 例和 1757 例对照）和精神病基因组学联盟 （PGC） 的东亚研究（12,455 例和 85,548 例对照）。编码血栓素 A 合酶 1 并参与花生四烯酸 （AA） 级联反应的血栓素 A 合酶 1 基因 （TBXAS1） 在抑郁症状参与者的全血组织中的预测表达水平显着降低
结论：此外，孟德尔随机化 （MR） 分析显示 TBXAS1 表达与抑郁症状风险之间存在因果关系。综上所述，随着rs6945590风险等位基因（A）数量的增加，TBXAS1表达降低，导致抑郁症状风险增加。
7.外国学者文章介绍（七）
文章题目：注意力缺陷/多动障碍与物质使用障碍之间共病的遗传贡献
研究目的：我们通过研究遗传相关性、因果关系、多效性和常见的多基因风险来表征注意力缺陷多动障碍-物质使用障碍 （ADHD-SUD） 关系的遗传结构。
方法：全基因组关联研究 （GWAS） 的汇总统计数据用于调查 ADHD （N伊芙= 51,568）、大麻使用障碍（CanUD，N伊芙= 161,053）、阿片类药物使用障碍（OUD，N伊芙= 57,120）、有问题的酒精使用（PAU，N伊芙= 502,272）和有问题的烟草使用（PTU，N伊芙= 97,836）。ADHD、CanUD和OUD GWAS荟萃分析纳入了基于不同诊断标准的病例定义的队列。PAU GWAS结合了与酒精使用障碍、酒精依赖相关的信息，以及与酒精使用障碍识别测试评估的酒精问题后果相关的项目。PTU GWAS生成了多性状分析，包括有关尼古丁依赖的Fagerström测试和每天香烟的信息。
结果： 连锁不平衡评分回归分析表明，与 CanUD、OUD、PAU 和 PTU 呈正相关。基因组结构方程模型表明，这些遗传相关性与两个潜在因素有关：一个是ADHD、CanUD和PTU，另一个是OUD和PAU。在双样本孟德尔随机化分析中，PAU 和 PTU 对 ADHD 的因果效应的证据比相反的证据更强。相反，在ADHD和CanUD之间发现了相似的证据强度。CADM2 rs62250713 是 ADHD 和所有 SUD 之间的多效性 SNP。我们在 ADHD 和 CanUD、PAU 和 PTU 之间分别发现了 7 个、1 个和 28 个多效性变异。最后，OUD、CanUD 和 PAU PRS 与 ADHD 的几率增加相关。
结论： 我们的研究结果证明了多种多效性机制对 ADHD 和 SUD 之间合并症的贡献。
8.外国学者文章介绍（八）
文章题目：高血糖是上肢病变的致病危险因素
研究目的：糖尿病（无论类型如何）和肥胖与一系列肌肉骨骼疾病有关。对于许多上肢病理学来说，驱动这些关联的因果机制尚不清楚。我们使用遗传技术来测试血糖、肥胖和肌肉骨骼疾病之间的因果关系。
方法：在英国生物样本库的无关欧洲队列（N = 379 708）中，我们进行了孟德尔随机化（MR）分析，以测试长期高血糖和肥胖对四种肌肉骨骼病变的因果关系：肩周炎、掌腱膜炎、腕管综合征和扳机指。我们还使用GCK基因中的罕见变异进行了单基因MR。
结果： 使用MR，我们发现有证据表明长期高血糖在上肢疾病的病因中具有因果作用。遗传预测的血红蛋白 A1C （HbA1c） 增加 10 mmol/mol 与肩周炎相关：比值比 （OR） = 1.50 [95% 置信区间 （CI），1.20-1.88]、掌腱膜炎：OR = 1.17（95% CI，1.01-1.35）、扳机指：OR = 1.30（95% CI，1.09-1.55）和腕管综合征：OR = 1.20（95% CI，1.09-1.33）。GCK突变携带者发生肩周炎的几率增加：OR=7.16（95%CI，2.93-17.51）和腕管综合征：OR=2.86（95%CI，1.50-5.44），但掌腱膜炎或扳机指的几率不增加。我们发现有证据表明，遗传预测体重指数（BMI）增加5 kg/m2与腕管综合征相关：OR=1.13（95%CI，1.10-1.16），与掌腱膜病呈负相关：OR=0.94（95%CI，0.90-0.98），但没有证据表明与肩周炎或扳机指有关。扳机指 （OR 1.96 （95% CI， 1.42-2.69） P = 3.6e-05） 和腕管综合征 [OR 1.63 （95% CI， 1.36-1.95） P = 8.5e-08] 与遗传预测的肥胖增加一个标准差的体脂有关。
结论：我们的研究一致表明，长期高血糖在上肢肌肉骨骼疾病的病因学中具有因果作用。治疗糖尿病患者的临床医生应该在临床上意识到这些并发症，特别是那些管理GCK突变携带者护理的医生。上肢肌肉骨骼疾病应被视为糖尿病并发症。
9.外国学者文章介绍（九）
文章题目：特应性疾病与骨关节炎的遗传关联
研究目的：评估遗传决定的特应性疾病风险与骨关节炎（OA）之间的关联
方法：我们使用 1000 个基因组计划欧洲样本作为全基因组 LD 模式的参考进行了连锁不平衡 （LD） 评分回归。特应性疾病性状的汇总统计数据来自英国生物银行。我们在OA和特应性疾病性状之间建立了成对的遗传相关性，以估计性状之间的遗传相关性（rg）和每个性状的遗传力。使用孟德尔随机化 （MR） 对汇总统计量检查特应性相关性状与 OA 之间的关联;我们报告了逆方差加权 （IVW）、MR-Egger、最大似然估计、加权中位数和加权模式。
结果：哮喘的全基因组遗传结构与所有OA性状之间存在显著的正相关。使用IVW（随机效应），哮喘与膝关节OA之间存在显著相关性（（比值比）OR=1.04,95%（置信区间）CI 1.01-1.08，p = 0.0169）。使用IVW（固定效应），确定了膝关节OA与过敏性疾病（OR=1.07,95%CI 1.01-1.14，p = 0.0342），过敏性鼻炎（OR=1.07,95%CI 1.00-1.13，p=0.0368）和哮喘（OR=1.04,95%CI 1.01-1.07，p=0.0139）以及任何部位的OA和哮喘（OR=1.02,95%CI 1.00-1.04，p = 0.0166）之间的显着关联。
结论： 我们发现哮喘和OA的整体遗传结构之间存在显着相关性，并且在具有与哮喘和过敏性鼻炎相关的遗传变异的患者中，发生OA的风险增加;这种风险主要是膝关节骨关节炎的发生。这些结果支持哮喘和/或过敏性鼻炎与膝关节OA之间的因果关系。
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