第二章 Ⅰ期临床试验设计第一节临床前研究对Ⅰ期临床试验设计的作用

最新推荐文章于 2024-03-25 10:42:20 发布

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第一节　临床前研究对Ⅰ期临床试验设计的作用

一、临床前研究资料关注要点
二、从体外、动物研究数据外推至人体Ⅰ期临床试验

一、临床前研究资料关注要点

1.非临床药动学研究

定义：非临床药动学研究是通过体内和体外研究方法，阐明药物在不同种属动物中的吸收、分布、代谢和排泄特征，为后续的人体临床试验提供借鉴和参考。

主要内容：（1）啮齿类、犬类和/或灵长类动物中开展的体内药物吸收、分布、代谢和排泄研究；（2）体外系统中开展的酶和转运体研究。

通过上述研究可以获得一些关键性数据：（1）与药物吸收有关的膜渗透系数（Peff）；（2）与分布有关的全血/血浆浓度比（B/P）、组织分配系数（Kp）、血浆中的游离药物分数（fuP）等；（3）与代谢和转运有关的酶和转运体的动力学参数，包括米氏常数（Km）、酶和转运体的最大反应速率（Vmax、Jmax）、固有清除率（Clint）等；（4）在不同种属动物中获取的药动学与药物分布、代谢、排泄数据等。

2.非临床药效学研究

非临床药效学研究是新药临床前研究的核心内容。
比较理想的创新药的药效学研究策略是：（1）在临床前阶段通过体外和动物实验确定药物对靶标的作用，（2）确定在安全剂量范围内靶标作用可引起的生物学效应，（3）确定靶标作用在患者中的疗效信号，并全面评估真实环境中的临床潜力。

注意：运用临床前药效学研究时，首先需确认试验药物在动物和人类中的作用机制是否相同、相似或存在差异。如果模型的动物发病机制与人类不同、不确定等，此时无法利用动物药效学数据支持人体试验设计。

3.非临床毒理学研究

研究目的：描述试验药物在不同种属动物中的毒性反应的性质、程度，以及与给药剂量的相关性等。

研究内容：一般毒理学试验，急性毒性试验，长期毒性试验，遗传毒性、生殖毒性、致癌性试验，以及过敏性、溶血性和局部刺激性等特殊安全性试验。

注意：建议在急性和长期毒性试验中伴随开展毒物代谢动力学研究，可以获取毒性剂量下药物在体内的暴露情况。
鉴于新药研发的高风险和高投入，可以选择用不同给药期限的长期毒性试验来支持不同阶段的临床试验。原则上支持试验药物进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验的长期毒性试验的给药期限不应短于临床试验周期，给药间隔不能长于临床试验中的最短给药间隔。

二、从体外、动物研究数据外推至人体Ⅰ期临床试验

总体研究思路：进行首次人体试验设计时，需整合和综合分析临床前的各种研究数据。
包括药动学研究、药效学研究、毒理学研究。
体外数据和动物数据外推至首次人体试验的关键要素

1.人体PK预测

开展首次人体试验之前，采用离体器官、细胞或代谢酶系统获得的体外数据及动物药动学数据，通过体外模型和计算机模拟等方法可以推算出人体PK参数，如清除率（CI）、表观分布容积（Vd）、消除相半衰期（t1/2）、口服生物利用度（F）及药物暴露（AUC和Cmax）等。

目前有多种方法可进行人体PK参数推算。目前，常用的PK推算方法有异速增长模型推算法（allometric scaling,AS）、体外-体内外推法（in vitro-in vivo extrapolation，IVIVE）和生理药动学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）

（1）异速增长模型推算法（AS）：

该方法是目前应用最广泛的一种预测人体PK参数的方法。

原理：哺乳动物具有相似的生理解剖结构和基础代谢速率，其体内的许多生理参数都与体重（body weight,BW）相关。可以用下列幂函数来表示，即Y=a×BW b。其中，Y代表预测的目标参数如Cl和Vd，a代表截距，BW代表体重，b代表方程系数。

实际应用：以不同动物种属的体重或体表面积的对数值为横坐标，以其PK参数的对数值为纵坐标，用线性回归法推算人体相应的PK参数如Cl和Vd。

根据既往研究经验，认为AS比较适用于推算以肾小球滤过为主要消除机制的药物的清除率

缺点：AS是一种基于经验的研究方法，无法反映不同动物在代谢方面可能存在的种属差异。

（2）体外-体内外推法（IVIVE）：

原理：基于体外数据预测体内PK参数，是一个从简单体系外推至复杂体系的过程，预测伴随着各种假设。

优势：与AS相比，IVIVE用于预测人体PK参数存在明显的优势，由于使用的细胞或组织可以直接来自人体，因此一定程度上避免种属差异对预测的影响，并可以明确不同机制对药物体内处置的贡献。

缺点：体外和体内的固有差异；不同实验方法、不同实验室获得的体外数据存在很大的变异性。

（3）生理药动学（PBPK）：

原理：PBPK预测人体清除率的基本原理与IVIVE有一定的相似之处，也是基于各种体外研究数据实现从体外到体内、从动物到人体的外推。不同之处在于PBPK采用的是一个整体模型，将每个组织、器官或体液作为一个房室看待，房室间借助血液循环连接。

每个模型房室的构建需要2方面的数据：
（1）机体的系统参数。器官大小、血流速度、解剖学参数、酶和转运体活性等生化参数、人口统计学数据；
（2）药物参数。热力学性质参数等
在此基础上通过Monte Carlo模拟预测药物的人体PK参数和动态的血药浓度-时间曲线。

优点：能够将目标人群的变异性与PK数据进行有效整合。
缺点：转运体和CYP450酶在各种属、各组织器官的表达尚未清晰；缺少人血脑屏障、各脑室的详细生理参数等；PBPK模型的结构复杂，研究人员需要采用MATLAB、NOMMEN等软件编写程序代码以实现机制性模型的构建。目前，商业化的PBPK软件如GastroPlus（Simulations Plus Inc.）、Simcyp Simulator（Simcyp Ltd.）等在很大程度上简化了建模过程。

（4）清除率、表观分布容积和生物利用度等PK参数：

1）清除率（Cl）的预测：
目前有多种方法可以预测人体清除率，最为常用的即为上面3种方法。
a.AS预测是采用如下公式：

当0.55＜b≤0.71时，可直接采用上述公式；
当0.71＜b≤1时，应引入最大生命值MLP，公式校正为MLP×Cl=a×BW b；
当 1＜b≤1.3时，则公式用脑重量BrW 校正为BrW×Cl=a×BW b；
如果b=0.55或者b＞1.3，则提示AS不适用于该药物。

注意：AS预测在肝代谢是药物的主要代谢机制中时候，估算准确性往往难以尽如人意。

b.IVIVE预测人体肝清除率是基于肝脏的2个特性：一个是清除率的相加性；另一个是应用充分搅拌模型（well-stirred model）等体外模型能够整合体外固有清除率、血浆蛋白结合率和血流量等肝脏的生理参数。

c.PBPK预测人体清除率的基本原理与IVIVE有相同之处，也是基于各种体外研究数据实现从体外到体内、从动物到人体的外推。不同之处在于PBPK是一个整体模型，能够整合目标人群的人口统计学（性别、年龄、体重和基因信息）、生理系统参数（器官大小、血流速度、酶和转运体活性）和药物参数（脂溶性、电离性、血浆蛋白结合率）、体外系统（肝微粒体、肝细胞、重组酶等）、代谢动力学数据，在此基础上通过Monte Carlo模拟预测药物的人体清除率。

2）表观分布容积（Vd）的预测：
表观分布容积反映药物分布的程度，由药物在血浆和组织中的结合情况（亲和力）决定。

3）生物利用度的预测：
生物利用度（bioavailability，F）反映药物通过不同的给药途径吸收进入体内的速度和程度。

2.人体PD预测

根据受体占据理论，药物作用的强度与占据受体的数量成比例，当所有受体均被药物占据时，即产生最大的药效。

药物效应包括2个主要部分：
（1）药物与主要靶点的相互作用；通过体外实验获得
（2）靶点占据和观测的反应之间的级联反应。通过模型动物中开展。

PD特征的评价：
（1）药物的特异性参数
（2）机体的系统参数
注意：PD预测需要特别考虑目标靶点在不同动物之间及动物-人类之间的差异。

在很多情况下作用部位的药物浓度无法直接测定，可以通过PK/PD的研究方法，结合血中的药物浓度与靶部位的药物浓度从而预测药物效应。这些过程可以采用一些经验和机制性PK/PD数学模型来进行描述。PD在体内的时间动力学变化分为直接和间接过程，直接效应模型诸如Sigmoid Emax模型，是一个基于经验的模型；然而很多情况下，药物效应与血中的药物浓度之间并不存在直接的关系，血药浓度达到峰值时，其产生的药效经常会延迟，可以采用间接效应模型来描述。