第一章 第三节 Ⅰ期临床试验的设计与实施

创新药的Ⅰ期临床试验应基于前期研究背景和药物的整体研发策略进行高效设计。
药物Ⅰ期临床试验设计需要谨慎考虑多个方面的因素，其中，处理因素、研究对象、评价指标是设计Ⅰ期临床试验重点考虑的3个要素。

一、处理因素

确定药物的剂量：起始剂量、剂量水平数量、剂量梯度、最大剂量
给药频次：单次给药、多次给药、是否空腹给药
是否需要引入安慰剂对照/阳性药物对照

起始剂量的确定：FDA于2005年发布的《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》指出以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（no observed adverse effect level，NOAEL）推导出的人体等效剂量（human equivalent dose，HED）作为最大安全起始剂量。2007年EMA在更新的FIH的技术指南中，提出用最低预期生物效应剂量（minimal anticipate biological effect level，MABEL）来计算SD值。
目前我国根据这两种方法（NOAEL法和MABEL法）计算所得的较低的剂量作为SD。

剂量水平数量的确定：剂量水平数量太多，导致效率下降，起始剂量与最高剂量之间的跨度大；而剂量水平太少，则可能存在由于剂量递增幅度过大导致安全性风险。整体来看，FIH采用的剂量水平数量为1-17，其中大分子药物的剂量水平数量中位数为5，小分子药物的剂量水平数量中位数为6。总体来看，应根据药物的特性和试验目的，合理设计Ⅰ期临床试验的药物剂量和剂量水平数量，以快速、高效、安全地达到试验终点。

二、研究对象的选择：

安全性允许，一般选择健康受试者；如存在较大的安全性风险，应选择目标患者人群。设计研究人群时，明确详细的受试者入排标准，尽可能降低试验风险。

三、评价指标：

主要设计3个方面：药动学指标、安全性指标和药代学指标。

科学高效的Ⅰ期临床试验策略的制定和方案的设计依赖多方参与，包括临床药理学、临床医学、统计学、临床前药理和/或毒理学、生物药剂学、临床试验管理与运营等领域的专家。

Ⅰ期临床试验设计领域还存在一些误区，如FIH的剂量爬坡（arising dose）试验一定要得到MTD、爬坡的剂量距离不应太大、2个爬坡剂量间一般不超过1倍等。

基于大数据的人工智能技术将对海量的药物结构信息、临床前研究数据、临床试验数据、药品注册审评信息、上市后真实世界的应用数据进行整合分析，更好地预测研发药物的开发风险和开发价值。

Ⅰ期临床试验的实施涉及多方参与，包括临床试验研究机构、生物样本检测单位（可以是第三方，也可是临床试验研究机构）、统计分析单位、数据管理单位及申办方等。

基于互联网、区块链、人工智能等信息技术的临床试验是未来Ⅰ期临床试验实施的重要发展方向。