BioArt按：过去的几十年时间，随着衰老遗传学的研究进展，我们对于衰老背后的分子遗传机制的了解有了长足进步，但目前已知的促长寿药物还很有限。近年来，越来越多的研究揭示了肠道共生菌群和宿主动物健康有着密不可分的关系，然而在分子层面的相关的调控机理目前并不十分清楚。美国贝勒医学院王萌研究组在Cell杂志发表了题为“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”的研究论文，该研究利用秀丽隐杆线虫中的两种衰老疾病模型——生殖肿瘤和阿兹海默症，系统地揭示了微生物的单个基因和宿主寿命的关系，发现了十多个促长寿细菌突变体不仅可以延长宿主机体的寿命，而且可以对抗这两种不同的衰老疾病，抑制肿瘤细胞扩增和淀粉样蛋白沉积对于宿主的侵袭。此外，该研究还成功鉴定出了一种有效延长寿命的天然化合物，并探寻了其全新的分子机理。因此，无论在理论还是应用方面，该研究都有巨大的价值。有鉴于此，BioArt特别邀请到了中科院生物物理所刘光慧研究员以及刘平生研究员撰写了相关评论，以飨读者。值得一提的是，这一期Cell还特别邀请了新加坡国立大学的Brian K. Kennedy教授给了一个题为“Microbiome and Longevity: Gut Microbes Send Signals to Host Mitochondria”的Preview，对王萌课题组的这项工作给予了高度评价。
Bing Han, Priya Sivaramakrishnan, Chih-Chun J. Lin, Isaiah A. A. Neve, Jingquan He, Li Wei Rachel Tay, Jessica N. Sowa, Antons Sizovs, Guangwei Du, Jin Wang, Christophe Herman & Meng C. Wang. (2017). Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity. Cell 169, 1249-1262.e1213, doi: https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.036
论文解读：
随着现代医疗手段的进步，大部分传染性急性疾病都得到了有效的预防治疗，这带来了现代社会人均寿命的大幅度提高，也同时让全世界面临人口老龄化的问题。随着个体寿命的增加，患各种慢性、退行性疾病的风险也随着增长，包括常见的各种代谢疾病、癌症和老年痴呆症。如何提高老龄人口的健康水平是现代社会面临的一个重大考验。
过去的几十年时间，随着衰老遗传学的研究进展，人们对于衰老背后的分子遗传机制的了解有了长足进步【1，2】。
衰老相关的信号通路。引自：Riera, C. E., Merkwirth, C., De Magalhaes Filho, C. D., & Dillin, A. (2016). Signaling networks determining life span. Annual review of biochemistry, 85
在这一领域，UCSF的美国科学院院士Cynthia J. Kenyon教授及其博后Andrew Dillin（目前为HHMI研究员，UB伯克利教授）一直是这个领域的领军人物（下图）。1993年Kenyon实验室通过遗传筛选手段率先发现了daf-2突变体也已延长线虫寿命达两倍，此后进一步发现胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路在决定线虫寿命中的重要作用【3】。
然而比较遗憾的是，目前已知的促长寿药物还十分有限，有“神药”之称的“二甲双胍”是一个特例【4】，当然也有一起其它的药物比如Rapamycin、Acarbose等也有一些报道【5,6】。
近年来，越来越多的研究揭示了肠道共生菌群和宿主动物健康有着密不可分的关系【7】（下图），所以研究人员有理由认为通过基因工程手段来构建益生菌，以促进人类的健康衰老，是一个全新的研究方向，拥有广阔的前景。而构建促长寿益生菌的前提是对细菌的基因变化和宿主寿命之间的关系，有一个系统的机制层面上的了解，但这方面的研究，目前为止还是空白。
在这项研究中，王萌课题组研究人员利用秀丽隐杆线虫和大肠杆菌之间的共生关系，对大肠杆菌突变体进行了全基因组层面上的筛选。在筛选了多达3983个大肠杆菌突变体之后，成功的确定了29个促长寿细菌基因（下图），当这些基因被敲除后，与其共生的秀丽隐秆线虫的寿命得到了显著延长。在
图为筛选到的29个促长寿细菌基因
以往对动物模型的研究中，胰岛素／生长激素信号通路、雷帕霉素信号通路、饮食抑制被发现和多种动物的长寿相关。针对29个促长寿细菌基因突变体，研究人员又通过大规模的遗传相互作用的研究，来探究它们和这三个重要的宿主长寿机制的关系，发现了很有趣的互作现象，这不仅揭示了这些促长寿细菌基因的分子作用机理，也说明了针对性开发长寿益生菌的可能性。
在揭示了这些促长寿细菌突变体对于宿主机体寿命的影响之后，研究人员进一步研究了它们对于老年疾病的可能影响。利用秀丽隐杆线虫中的两种衰老疾病模型—生殖肿瘤和阿兹海默症， 研究人员发现了十多个促长寿细菌突变体不仅可以延长宿主机体的寿命，而且可以对抗这两种不同的衰老疾病，抑制肿瘤细胞扩增和淀粉样蛋白沉积对于宿主的侵袭。
在深入探索这些促长寿细菌基因的机理之后，研究人员发现其中5个细菌突变体的促长寿作用依赖于一种多糖 ——Colanic Acids (CA) 细菌荚膜异多糖酸——的过量分泌。研究人员从细菌中纯化了这种多糖，发现纯化后的CA多聚体通过细胞内噬作用，被吸收进宿主肠道细胞内，然后作用于宿主线粒体，来调节线粒体的分裂聚合动态过程和它们的应激反应，从而有效的延长了宿主秀丽隐秆线虫的寿命（下图）。
肠道微生物代谢物colanic acid（荚膜异多糖酸）通过调控宿主细胞的内质网应激和线粒体动态变化，从而延长线虫寿命
在这个调节过程中，应激反应调节因子ATFS-1和它的共作用分子泛素样蛋白UBL-5，起到了关键性作用。有趣的是，对于哺乳动物细胞， CA多糖同样可以引发线粒体的分裂聚合动态变化；而其促长寿作用在多个物种中非常保守。
综上，该研究在宿主与共生菌群的交互作用方面提供了新的见解，为未来研发具有延缓衰老功用的益生菌确定了目标基因。并且，成功鉴定出了一种有效延长寿命的天然化合物，并探寻了其全新的分子机理。无论在理论还是应用方面，该研究都有巨大的价值。
专家点评：
刘光慧（中国科学院生物物理所研究员，国家杰出青年基金获得者，国家重大科学研究计划（973）首席科学家。研究方向：衰老、干细胞和基因编辑。）
Comments：健康长寿是与我们每个人息息相关的问题，也是衰老生物学家致力的研究方向。近年来，共生微生物和机体健康的关系，得到了越来越多的关注。虽然一些证据揭示了肠道微生物对于机体寿命的影响，但以往的研究工作大多倾向于肠道微生物的群落组成，对肠道微生物基因层面上的变化了解的还很少。在这项研究工作中，王萌研究组利用细菌的全基因组突变库，系统地揭示了微生物的单个基因和宿主寿命的关系，她们发现29个细菌基因突变体可以有效地提高宿主秀丽隐杆线虫的寿命，其中十几个突变体还可以对生殖细胞恶性扩增和乙型淀粉样蛋白沉积起到减缓和保护的作用。更为有趣的是，他们还从细菌中纯化了一种多糖，该多糖可以通过作用于线粒体，促进线虫和果蝇的寿命延长。作为一种天然产物，这种多糖能否在哺乳动物中同样起到促进长寿的作用，让人拭目以待。王萌研究组的这项工作给如何促进生物体的健康长寿提供了崭新的思路，也为人们了解共生微生物和机体健康的关系提供了新的机制。
刘平生（中国科学院生物物理所研究员，中国生物物理学会常务理事，脂滴生物学研究专家）
Comments：王萌教授最新发表在Cell上的研究，是用线虫作为模式生物，通过对3983个大肠杆菌突变体进行了对寿命影响的筛选，揭示了一种常见的肠道菌代谢物，colanic acid（荚膜异多糖酸）通过调控宿主细胞的内质网应激和线粒体动态变化，从而延长线虫寿命。
线虫作为一个模式生物有着它得天独厚的优势，特别是用于研究寿命。这不仅仅因为它的基因组35％以上与人类相似、一些信号通路保守，同时还因为它的整个生命过程只有20多天。早在1993年加州大学旧金山分校的Cynthia Kenyon教授就用线虫发现了IGF－1／FOXO与延长寿命的关系。而也是90年代，人们开始了肠道菌与寿命相关性的探索。其中，2013年上海交通大学的赵立平教授发现了肠道菌通过改变宿主血液脂多糖结合蛋白来影响宿主寿命。进来相关研究进展迅猛，引起了人们极大的关注。
王萌教授的这项研究把领域内已有的几个拼版，包括肠道菌代谢物、内质网应激、线粒体功能与寿命的相关性给联系到一起了。这个工作开启了用线虫研究肠道菌对寿命作用的大门，给出了一个寿命调控机制研究的新方向。
参考文献：
1、Kenyon, C. J. (2010). The genetics of ageing. Nature, 464(7288), 504-512.
2、Riera, C. E., Merkwirth, C., De Magalhaes Filho, C. D., & Dillin, A. (2016). Signaling networks determining life span. Annual review of biochemistry, 85, 35-64.
3、Kenyon, C., Chang, J., Gensch, E., Rudner, A., & Tabtiang, R. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature, 366(6454), 461-464.
4、Cabreiro, F., Au, C., Leung, K. Y., Vergara-Irigaray, N., Cochemé, H. M., Noori, T., ... & Gems, D. (2013). Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell, 153(1), 228-239.
5、Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., ... & Pahor, M. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392-395.
6、Harrison, D. E., Strong, R., Allison, D. B., Ames, B. N., Astle, C. M., Atamna, H., ... & Nelson, J. F. (2014). Acarbose, 17‐α‐estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging cell, 13(2), 273-282.
7、Heintz, C., & Mair, W. (2014). You are what you host: microbiome modulation of the aging process. Cell, 156(3), 408-411.
王萌博士简介
王萌，博士，现任贝勒医学院分子人类遗传学系和Huffington衰老研究中心Robert C. Fyfe副教授，兼任人类遗传学研究生计划共同主管。于2001年在北京大学获得学士学位，2005年在美国罗彻斯特大学获得博士学位，2005-2010年间在美国哈佛医学院／麻省总医院进行博士后研究，2010年加入美国贝勒医学院至今。王萌研究组着重于个体衰老、生殖衰老以及脂代谢的分子遗传机制，以及它们之间的相互作用和环境调控之间的关系。他们近期的研究工作第一次揭示了溶酶体到细胞核的反向信号转导通路，以及这条全新信号机制对于机体长寿的调节作用 (Science， 2015)；他们也第一次报道了对于生殖衰老遗传调节机制的全基因组研究 (PLoS Genetics， 2014)，以及嗅觉对于生殖衰老调控的全新机理 (Current Biology， 2015)。王萌研究组也致力于受激拉曼散射显微镜在脂代谢研究上的应用 (Nature Methods， 2011；PNAS， 2013；JACS， 2014)，利用这个新技术，他们首次解析了环境和细菌之间的相互作用对于宿主脂肪代谢的影响以及其全新的分子机理 (Nature Cell Biology， 2016)。王萌教授曾获得Ellison Medical Foundation青年学者奖，美国细胞生物学会Gibco新兴领袖奖，霍华德休斯青年学者奖，美国国立卫生研究院先锋奖，Glenn衰老生物机理奖， Edith and Peter O’Donnell医学研究奖。
近年来代表性论文：
1.Wang, M.C.*, Min, W., Ruvkun, G., and Xie, X.S. (2011) RNA interference screening for fat regulatory genes with stimulated Raman scattering microscopy. Nat Methods 8, 135-8
2.Lu, W., Yu, Y., Shen, Y., Wang, M.C.* and Min, W. (2013) Vibrational imaging of newly synthesized proteins in live cells by stimulated Raman scattering microscopy. Proc Natl Acad Sci U S A 110, 11226-11231
3.Fu, D., Yu, Y., Folick, A., Currie, E., Farese, R., Xie, X.S., and Wang, M.C.* (2014) In vivo metabolic fingerprinting of neutral lipids with hyperspectral stimulated Raman scattering microscopy. J. Am. Chem. Soc. 136(24):
4.Wang, M.C.*, Oakley, H.D., Carr, C.E., Sowa, J.N. and Ruvkun, G. (2014) Gene pathways that delay Caenorhabditis elegans reproductive senescence. PLoS Genet 10(2): e1004752
5.Folick, A., Oakley, H.D., Yu, Y., Sanor, L., Kumari, M., Zechner, R., and Wang, M.C. (2015) Lysosomal signaling molecules regulate longevity in Caenorhabditis elegans. Science 347(6217): 83-86
6.Sowa, J.N., Mutlu, A.S., Xia, F., Wang, M.C. (2015) Olfaction modulates reproductive plasticity through neuroendocrine signaling. Curr Biol 25(17): 2284-9
7.Lin, C., Wang, M.C. (2017) Microbial Metabolites Regulate Host Lipid Metabolism through NR5A-Hedgehog signaling. Nat Cell Biol 19(5): 550-557
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