细菌的抗生素耐药性已经成为全球性的公共卫生问题，仅2019年抗生素耐药性就导致了127万人的直接死亡以及495万人的间接死亡，成为仅次于心脏病和中风的全球第三大死亡病因。人类肠道是微生物抗性基因的关键储存库，由于肠道微生物经常直接或间接地暴露于来自人类药物或食物链的抗生素压力之中，肠道成为多种抗生素抗性基因聚集的热点部位。
然而目前人们对肠道中的抗生素抗性基因聚集与疾病发生风险的关系所知甚少，基于大规模的人群队列探索人类肠道抗生素抗性基因图谱及其随时间的动态变化与功能，将为了解肠道抗性基因对人体健康的影响提供根本性的认知，也将填补领域内的研究空白。
近日，西湖实验室郑钜圣团队、鞠峰团队与中山大学陈裕明团队合作在 Advanced Science 在线发表了题为“Human gut antibiotic resistome and progression of diabetes”的最新研究成果，这项工作不仅描绘了肠道抗生素抗性基因在1200多名中老年人群中的复杂构成，同时揭示了其与2型糖尿病进展的相关关系和因果关联，并综合解析了抗生素抗性组与肠道代谢物、细菌的关联网络和潜在的功能机制。
论文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202104965
在线发表文章截图
该研究共纳入了1210名来自广州营养与健康队列的中老年参与者，其中包括184名2型糖尿病患者以及495名糖尿病前期志愿者。该队列每三年进行一次随访，采集了丰富的纵向表型数据。通过宏基因组测序以及粪便代谢组的检测，研究团队刻画了人群中肠道抗生素抗性组的结构组成。为了探索肠道抗生素抗性基因与2型糖尿病的因果关联，研究团队进一步做了全基因组关联分析以及孟德尔随机化分析。通过创新性地构建糖尿病-抗性基因评分，结合横断面模型以及前瞻性纵向模型，研究者们分析了该评分与糖代谢表型的具体关联。
探索肠道抗生素抗性组与2型糖尿病关系的研究框架（Shuai et al., Advanced Science 2022）
该研究发现，中国中老年人群的肠道中共有19个抗生素抗性基因主型（Type）以及805个亚型（Subtype），其中17个主型和233个亚型在超过10%的人群中存在。首次揭示了抗性基因多样性与2型糖尿病的正相关关系。研究团队进一步发现基于大类或者亚型抗性基因的主成分都随着糖尿病的进展（健康对照、糖尿病前期、2型糖尿病）呈现出显著的区别。
基于LASSO模型分析，研究者们鉴定出了25个与2型糖尿病相关的抗性基因，其中Vancomycin_vanX（万古霉素抗性基因），Multidrug_emrE（多重抗性基因）， MLS_ermX（大环内酯、林可霉素类和链阳霉素类抗性基因）和 Quinolone_norB（氟喹诺酮类抗性基因）与2型糖尿病患病风险具有显著的正相关关系。
基于遗传学和孟德尔随机化的因果关联评价发现肠道抗生素抗性基因的丰富度（多样性指标之一）、Multidrug_emrE，以及MLS_ermX抗性基因与2型糖尿病可能具有因果关联。纵向模型则验证了糖尿病-抗性基因评分与糖代谢表型的正向关系，并可能以胰岛素抵抗的改变为主要特征。此外，研究团队基于278位志愿者相隔3年多的重复采样测量发现肠道抗性组成分随着时间和年龄增长具有较高的稳定性。
肠道抗生素抗性组和微生物物种与糖尿病进展的关系
细菌中的抗生素耐药性通常与代谢负担有关，而糖尿病患者中伴随着抗生素耐药性发展的微生物代谢适应尚不清楚。一项对大肠杆菌的研究表明，抗生素耐药性的获得伴随着特定代谢网络的重组，以规避代谢成本。基于这些线索，研究团队分析了肠道抗生素抗性基因与靶向测定的粪便代谢物的关系。研究发现，糖尿病-抗性基因评分和Vancomycin_vanX与异亮氨酸和亮氨酸呈显著正相关。此外，糖尿病-抗性基因评分和Multidrug_emrE与10-反式十七碳烯酸以及8,11,14-二十碳三烯酸呈正相关，而与丁酸呈负相关。这些结果为本研究观察到的关联背后的机制提供了一个潜在的解释。
人类肠道抗生素抗性基因与肠道细菌的共现网络关系图
综上所述，该研究首次全面地分析了肠道抗生素抗性组与2型糖尿病的关系，并评估了相关抗性基因与糖尿病的因果关联。新的发现也为抗生素使用和糖尿病进展之间的联系提供了机制上的见解，同时为2型糖尿病的防治提供了崭新的视角。
郑钜圣团队博士生帅梦雷、鞠峰团队博士生张国庆、中山大学曾芳芳、以及郑钜圣团队付元庆博士为本文共同第一作者，西湖实验室郑钜圣、鞠峰、中山大学陈裕明是本文的共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、西湖大学、西湖实验室以及西湖教育基金会的支持。
郑钜圣团队致力于精准营养与计算医学领域的研究，基于人体和人群生物大数据，结合基因组、代谢组、微生物组和蛋白质组等手段，直接在人群层面探索发现人类疾病的全新营养或者药物干预靶点。近几年，郑钜圣团队已经在人体肠道微生物组领域做出了一系列原创性发现（Advanced Science 2022; Gut 2022; Diabetes Care 2021; Diabetes Care 2020; Microbiome 2020）。欢迎有志于精准营养或者计算医学等多学科交叉研究的朋友加盟（博士生、博士后等岗位）。
实验室网站：http://zheng.lab.westlake.edu.cn/
鞠峰团队开展环境学与微生物学交叉学科研究，选取环境微生物组为主要研究对象，以群落结构功能解析、构建理论、功能调控为研究主线，发展微生物群落的定量宏基因组、定量宏转录组学、网络分析等方法，解密群落功能的构建原理，建立功能设计与调控方法，致力于通过环境学原理与生物学前沿技术与理论的交叉融合与技术创新，旨在促进环境与人类社会经济的可持续性发展。欢迎有志于环境微生物组学、合成微生物组、微生物组工程等新兴交叉学科研究方向的青年学者加盟（博士生、博士后等岗位）。
实验室网站：http://www.ju-emblab.com
来源 / 郑钜圣团队、鞠峰团队
编辑 / 张玉璇
校对 / 戴涵
审核 / 李凯娜
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