室内微生物组和过敏性疾病：从理论前沿到预防策略-CSDN博客

导语

自20世纪60年代以来，哮喘、鼻炎、湿疹和病态建筑综合症（SBS）等过敏性疾病的发病率急剧上升。据估计，在2010年，哮喘、鼻炎和湿疹患者的数量分别超过3.5亿、10亿和4亿，每年因此导致的经济和医疗费用达数十亿。与发达国家相比，发展中国家的增长趋势更加明显。在中国，儿童哮喘从1999年的0.91%增加到2010年的6.8%，在11年内增加了6倍。

目前针对这些疾病的药物都只能缓解症状，不能彻底治愈。这些疾病的发展受到室内微生物组的极大影响，然而没有研究全面地总结该领域的进展和一般规律。为了理清理论研究和实际应用之间的知识差距，该文进行了全面的文献综述，总结了室内微生物组研究的流行病学、环境和分子证据。

文章亮点

1、从流行病学研究中总结了室内微生物群和代谢物与过敏性疾病的一般规律。

2、简要综述了室内微生物群与环境特性的相互作用以及室内微生物的免疫学效应，为疾病预防和治疗提供新的见解。

3、介绍了室内微生物组研究中适用的检测和分析工具及实际需求，以促进在研究健康相关因素时能精确识别健康相关因素，以及在研究过程中操作的标准化。

发表详情

原文题目：EEH ll Indoor microbiome and allergic diseases:from theoretical advances to preventionstrategies

翻译题目：室内微生物组和过敏性疾病：从理论前沿到预防策略

发表期刊：Eco-Environment & Health

第一作者：付曦

通讯作者：孙峪

主要作者单位：广东药科大学、华南农业大学

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.eehl.2022.09.002.

主要内容

室内微生物组和过敏性疾病的流行病学证据

1.1

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室内微生物载量与过敏性疾病

灰尘以往的研究主要采用培养法或定量聚合酶链式反应(qPCR)来评估室内真菌和细菌的总量。真菌总量通常被报道为变态反应性疾病的危险因素。除了空气中的霉菌含量，家庭、学校和日托中心的尘埃中的真菌总数和霉菌种类也被量化。

在学校的研究中，一直发现室内灰尘中的总真菌DNA水平与儿童呼吸道炎症相关，包括哮喘症状，肺功能降低，以及呼出气一氧化氮升高，这是过敏性呼吸道炎症的标志。室内中真菌总DNA水平也与SBS症状有关，包括眼睛和鼻部症状以及疲劳。学校教室灰尘中曲霉（Aspergillus sp）、青霉（Penicillium sp）和杂色曲霉（Aspergillus versicolor）的绝对浓度升高会增加学生患呼吸道炎症的风险。

总细菌载量对健康影响的结论并不一致。在成人哮喘患者家中观察到的空气细菌总数更多，但在一项关于学校的研究中，总细菌载量对老师们的鼻黏膜炎症和一种嗜酸性炎症标志物水平呈保护性。

1.2

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室内微生物丰富度与过敏性疾病

室内微生物总体丰富度对哮喘、鼻炎和湿疹的影响具有争议。“卫生假说”提出，室内微生物多样性较高，可预防过敏性疾病。“卫生假说”随后被补充为“多样性假说”，该假说提出，儿童在早期接触不同的微生物可以促进免疫系统的成熟，从而预防过敏性疾病。“多样性假说”已在几项队列研究中得到验证。

几项出生队列研究发现，较高的室内微生物丰富度可以预防哮喘的发生。例如，Ege等人分别从德国和芬兰的奶牛场和邻近的非农业区家庭中收集粉尘。他们报告说，儿童时期室内微生物丰富度与哮喘发病风险较低有关。然而，也有一些研究并不支持高的微生物丰富度具有保护作用这一论断。美国的一项研究报告称，家庭细菌丰富度与儿童哮喘严重程度呈正相关。因此，儿童早期接触不同的室内微生物是否会对儿童的健康产生有益的影响仍然没有定论。

“多样性假说”也在成年人群中进行了测试。中国太原市的研究发现，室内梭状芽孢杆菌(Clostridia)的丰度与哮喘患病率呈正相关，而甲型变形菌纲(Alphaproteobacteria)、放线菌(Actinobacteria)和蓝藻(Cyanobacteria)的丰富度与哮喘患病率呈保护性(负)相关。这些结果表明，只有特定纲目的微生物丰富度对疾病有着重要影响，而不是总微生物群落的丰富度。然而，目前尚不清楚这种模式是否可以推广到更广泛的人群，也不清楚在儿童早期接触的这些微生物类别是否会对儿童和成年人产生同样的健康影响。此外，室内微生物的暴露时间似乎对疾病的发病也有很大影响，因此需要更多相关的研究解释这个问题。

1.3

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室内微生物类群与哮喘、鼻炎和过敏

确定与健康相关的室内微生物类群对于环境评估和转化应用非常重要。传统的培养法或低通量测序发现了一些对哮喘和过敏有益和危险的微生物。非培养法的高通量测序技术报告了更多的与健康相关的室内微生物。其中一半的研究是在家庭环境中进行的，主要问题是与健康相关的微生物在不同的研究中不同，并显示出强烈的地理差异。图1和图2总结了代表性研究中潜在的保护性和风险性的与健康相关的细菌和真菌。与疾病和症状正相关和负相关的微生物菌分类群分别用红色和蓝色标识。

图1 与哮喘、鼻炎、湿疹和病态建筑综合征相关的室内细菌类群。

图2 与哮喘和 SBS 相关的室内真菌和原生生物。

1.4 室内微生物代谢物、细胞壁化合物与哮喘、鼻炎和过敏

大多数室内代谢物研究使用低通量技术来表征特定的代谢物，包括微生物挥发性有机化合物(MVOCs)、霉菌毒素和微生物细胞壁化合物。

最近一项使用高通量非靶向液相色谱-质谱(LC-MS)的研究报告显示，室内吲哚衍生物和类黄酮对哮喘和鼻炎具有保护作用。该研究对马来西亚三个城市初中教室的2663个室内代谢组学/化学物质进行了分析，报告称植物次生代谢产物类黄酮和微生物代谢产物吲哚衍生物与哮喘有保护作用(图3)，杀虫剂、香精和清洁剂等合成化学物质与哮喘呈正相关。三个研究中心与健康相关的潜在微生物不同，但与健康相关的代谢物/化学物质基本一致。上海的一项家庭研究证实了这一结果(未发表数据)。因此，在不同地理位置和人群的研究中，室内代谢物显示出一致的健康影响，这表明室内代谢物/化学物质可能是一个比室内微生物组更好的环境和健康评估指标。

图3 类黄酮和吲哚类化合物对哮喘和鼻炎的潜在保护作用。在马来西亚和上海，与哮喘和鼻炎相关的黄酮类化合物和吲哚衍生物被编码成蓝色。数据来自马来西亚的多中心关联分析和上海未发表的数据。

1.5

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室内微生物类群与病态建筑综合征

以往的流行病学研究称，室内霉菌和真菌总DNA含量是新出现SBS症状的危险因素。马来西亚的一项定量聚合酶链式反应的研究报告称，杂色曲霉、链霉菌和总真菌数与SBS症状有关。

两项研究使用高通量测序和回归模型来解开与SBS症状相关的特定微生物类群。马来西亚新山初中的一项研究报告称，来自甲型变形杆菌中的红微菌（Rhodomicrobium）以及蓝细菌中的的双歧蓝细菌（Scytonema）和微鞘蓝细菌（Microcoleus）与学生的眼部和喉部症状和疲劳呈负相关，丙型变形菌纲（Gammaproculteria）的伊扎克式菌（Izhakiella）和放线菌中的的尤泽比式菌科（Euzebyaceae）与眼部和喉部症状和疲倦呈正相关。伊扎克式菌（Izhakiella）也被报道为哮喘的潜在危险细菌。中国山西的省城乡学校卫生协会研究报告显示，放线菌增加了SBS的风险，包括地嗜皮菌（Geodermatophilus）、浅黄弗莱德门菌（Fridmanniella luteola）、积磷小月菌（Microlunatus phosphovarus）和居真菌（Mycetocola）。

尽管研究数量有限，但SBS和哮喘之间的关联模式似乎与SBS和过敏之间的关联模式不同。放线菌主要与哮喘呈负相关，但与SBS呈正相关(图1)，表明这两种疾病的病因机制不同。

1.6

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室内微生物代谢物、细胞壁化合物和

SBS症状

室内霉菌毒素和MVOCs是SBS的危险因素。Straus报告说，从水苏中释放的大环状毛霉菌毒素(MTM)与建筑物中的SBS症状有关。另一些报道中室内MVOCs包括2-戊醇、2-己酮、2-戊基呋喃、3-甲基呋喃和1-辛烯-3-醇与SBS症状呈正相关。具体来说，1-辛烯-3-醇和3-甲基呋喃是与粘膜症状相关的，如鼻腔、咽喉或眼部症状。

与哮喘类似，细菌细胞壁的LPS总水平似乎主要起保护作用。然而，具体的LPS化合物的作用在很大程度上尚不清楚。例如，在马来西亚一所学校的研究中，C14 3-OH和C18 3-OH与SBS症状呈正相关，但在中国一所学校的研究中与SBS症状呈负相关。

其他技术也被用于推断微生物代谢物对健康的影响。通过鸟枪宏基因组测序，Fu等人报道了赖氨酸的生物合成途径以及生物素、叶酸、肽聚糖、γ-氨基丁酸(GABA)、短链脂肪酸(SCFAs)和5-羟色胺的相对丰度与SBS症状有关。有研究报道这些代谢物在人体肠道中具有保护作用，表明室内暴露可能会产生与食物暴露相似的健康影响。这项研究的局限性是，代谢潜力是从功能基因的丰度推断出来的；目前尚不清楚这些代谢物是否产生。因此，未来需要使用质谱学进行代谢组学研究来验证结果。

1.7

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室内微生物组与呼吸道感染

除了过敏性疾病，有两项研究探讨了室内微生物组与呼吸道感染之间的关联。一个意外的现象是，与哮喘相似，呼吸道感染的潜在保护性细菌主要来自放线菌、蓝藻菌和α-变形菌等类别。中国的一项大学宿舍研究显示，放线菌的分类群丰度（定义为观察到的OTU数量）和两个放线菌属（微球菌和一种未培养的放线菌）的丰度对呼吸道感染有保护作用。

1.8

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室内微生物组和代谢物的健康相关性

概述

本研究报告了不同的健康相关的微生物属和种，包含哮喘、鼻炎和SBS。几个因素可以解释这一现象。首先，环境微生物种类和数量极其多样(> 1万亿)。第二，室内微生物显示了很强的地理分布。第三，许多环境特征影响室内微生物群。第四，研究中使用了不同的研究策略和工具，这可能是导致不一致结果的另一个原因。此外，SBS和哮喘/鼻炎之间的关联模式不同。放线菌主要是哮喘和鼻炎的保护因素，但也是SBS的危险因素。所有这些观察仍然需要进一步验证。

与室内微生物组成相比，室内微生物代谢产物表现出与健康更一致的模式。例如，霉菌毒素和MVOCs经常被认为是哮喘、过敏和SBS症状的危险因素，总LPS/内毒素浓度在很大程度上被认为是保护因素。因此这里推测，室内代谢物可能是比室内微生物类群更好的环境和健康评估指标。但是需要更多的高通量技术研究来验证这一假设。

环境特征和室内微生物组——疾病预防的潜在策略室内微生物组和过敏性疾病的流行病学证据

许多环境特征会影响室内微生物的多样性和组成。相较于直接干预室内环境中的微生物组成，一些环境特征更易于调控，如居住建筑周围的绿化和植被、室内相对湿度、室内设施的表面材料类型、建筑特征，和室内二氧化碳浓度等。例如，室内甲型变形菌可以降低哮喘和鼻炎的风险，而甲型变形菌主要来源于室外环境。有干预研究在增加了幼儿园中绿化植物的多样性后，发现儿童皮肤上的甲型变形菌多样性显著增加，这表明儿童更多地接触到这些保护性微生物。

类似的干预策略也可以在不同的室内环境中进行测试。研究还可以建立实验装置或实验室来调控多种环境特征，并找到最佳组合。最佳的环境特性可以增加或维持有益的室内微生物的动态平衡，同时减少致病微生物和危险微生物以及毒力和抗菌剂抗性基因。小鼠模型可以用来测试环境调控对健康的影响。环境特性和室内微生物的综合作用可能是治疗过敏性疾病的有效方案。

图4 环境特征与室内微生物群落的关系。绿线和红线分别表示环境特征和微生物之间的正相关和负相关。黑线表示与微生物组成有显著关联。

室内微生物组与免疫调节

目前的研究表明，“良好”的室内微生物群可以被模式识别受体识别，促进免疫成熟，平衡细胞因子的产生，减少哮喘和过敏。然而，与广泛的流行病学研究相比，分子免疫学研究的数量有限，因为大多数候选物种无法在实验室条件下培养。近年来发展了新的培养方法，如共培养和模拟环境培养，这将扩大可培养微生物的目录，促进对与健康相关的室内微生物的更深入了解。微生物培养也有助于揭示微生物代谢产物对健康的影响。有益微生物的关键代谢物可以用质谱和分子免疫学鉴定。如此发展，未来的研究可能为疾病的预防和治疗提供更多的治疗靶点。

室内微生物组研究的实践和分析工具

室内微生物群是一个新兴的研究领域。这个领域已经为微生物采样、数据分析和健康协会开发了许多工具和程序。正如我们在上一节所讨论的那样，由于在研究中使用了各种研究策略和工具，这可能是流行病学研究结果不一致的重要原因。因此，在本节中介绍了广泛使用的工具，以促进这一研究领域实践的标准化。见图5

此外本文还通过表格总结了每种抽样策略的优点和局限性，包括室内粉尘采样策略的优点和局限性以及室内微生物组研究中测序策略的优点和局限性等。

图5 室内微生物组数据分析工具及工作流程。

未来展望

1、室内微生物组研究可以为疾病控制和预防提供更多的干预策略（图6）。室内和环境微生物组调查可以提供更广泛的有益微生物目录，并探索微生物和底物的更好组合。除了口服补充剂，这些微生物和微生物底物可能有潜力用于室内环境。此外，环境特征，如绿色度和植被、相对湿度、室内表面材料、建筑限制和二氧化碳浓度，可以设置在最佳水平，以保持“健康的室内微生物群”，促进居住者的健康。

2、此外，还可以建立用于环境评估和健康结果预测的室内微生物组/代谢物指数，以预测室内空间对居住者是健康的还是危险的。