蚊媒病毒传染病的传播流行是人类健康和生命的严重威胁之一。以登革热和寨卡热这两种最具代表性的蚊媒病毒传染病为例，登革热在全球100多个国家感染流行，每年引发多达3.9亿人感染、50-100万人入院治疗；寨卡热于2015年至2017年在太平洋岛屿和南美洲突然暴发大规模疫情，不到一年时间内出现了超过22.3万例寨卡确诊病例，数千例新生儿小头畸形病例，国际卫生组织将寨卡疫情宣布为国际关注的公共卫生紧急事件。迄今为止，多数蚊媒病毒尚无有效的药物和疫苗，灭蚊措施也无法控制蚊媒病毒的传播流行。人们迫切需要成本低廉且环境友好的防控策略来阻断蚊媒病毒的广泛传播。
2024年4月19日，清华大学基础医学院程功教授团队、朱毅斌助理研究员和云南省畜牧兽医科学院王静林研究员为在Science以长文形式 (Research Article) 在线发表了A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes。在该研究中，程功教授团队与合作者在中国云南省发现一种能决定蚊虫对病毒易感性的关键环境共生菌，通过在云南省西双版纳州的现场干预实验，研究人员证明该共生菌环境干预可有效阻断疫区蚊虫携带和传播病毒。这项研究成果为重要蚊媒传染病防控提供了全新的解决方案。
程功教授团队在前期研究中已关注蚊虫的肠道微生物与蚊媒病毒之间存在调控关系。在蚊媒病毒传播循环中，蚊虫通过叮咬吸血从感染者体内吸食带有病毒的血液，随后病毒感染蚊虫肠道细胞并扩散入蚊虫体内，进而感染蚊虫唾液腺，使蚊虫具备通过叮咬传播病毒的能力。因此，蚊虫的肠道组织是病毒首先感染的组织器官，蚊虫肠道中的微生物必然与病毒发生复杂的相互作用，可决定蚊虫对病毒的易感性 (图1)。在前期工作中，程功教授团队在实验室饲养的埃及伊蚊种群中发现，一种粘质沙雷氏菌 (Serratia marcescens) 作为蚊虫肠道共生菌可辅助病毒感染蚊虫肠道上皮细胞，提高蚊虫对病毒的易感性【1】。
图1. 蚊虫通过叮咬吸血从感染者体内获取病毒感染，蚊虫的肠道组织是病毒首先感染的组织器官。
从实验室场景到自然环境还有很大差别。在自然界中，蚊虫肠道微生物的组成及丰度受到生存环境的极大影响。野外蚊虫的肠道微生物有的来自孳生水体中的环境微生物，有的来自环境植物的汁液或花蜜中的共生微生物。由于不同地域中环境微生物组成存在巨大差别，导致不同环境下孳生的蚊虫携带并传播病毒的能力存在显著差异。因此，一个核心的科学问题是：在自然环境中，能够有效决定野外疫区蚊虫感染传播病毒能力的肠道共生菌是否存在？是否可以通过调控蚊虫肠道共生菌阻断疫区蚊虫携带并传播病毒？
为了回答这个核心问题，自2020年起研究人员深入到我国云南省边境地区，采集了数千只野外雌性伊蚊，分离出55株蚊虫肠道共生菌并进行功能筛选。研究显示，在白纹伊蚊 (Aedes albopictus) 及埃及伊蚊 (Aedes aegypti) 的肠道中定植一种Rosenbergiella属的细菌 (Rosenbergiella_YN46)，可显著抑制蚊虫通过叮咬吸血感染登革病毒及寨卡病毒，说明Rosenbergiella_YN46是一种能决定蚊虫对病毒易感性的关键肠道共生菌，这种共生菌通过分泌一种葡萄糖脱氢酶 (glucose dehydrogenase, RyGDH) 将吸血蚊虫肠道环境快速酸化 (pH≈6.0)，导致蚊虫肠道微环境重塑。前期大量研究已表明，登革病毒等蚊媒病毒的包膜蛋白 (Envelope protein) 可对酸性信号敏感，当病毒处于pH<6.5的酸性环境时，其包膜蛋白将发生不可逆的变构，使病毒颗粒进入脱衣壳的状态并失去感染活性。因此，酸化的肠道环境可直接灭活进入肠道的病毒颗粒，从而抑制蚊虫通过吸血获取病毒的能力，大幅降低蚊虫对病毒易感性 (图2)。
图2. Rosenbergiella_YN46菌通过分泌RyGDH因子重塑蚊虫肠道微环境，抑制吸血蚊虫感染并传播病毒
为了验证研究结果的可靠性，研究人员进一步研究Rosenbergiella_YN46菌在自然界中的分布定植是否与云南省的登革热流行存在相关性。目前已知的Rosenbergiella属的细菌均与植物汁液和花蜜有关，是自然环境中广泛存在的环境共生菌。云南省是我国登革热等烈性蚊媒病毒传染病流行的主要地区。研究发现，在气候环境相似、蚊虫种群密度相似的条件下，云南省不同地区的登革热流行存在显著的不均一性和热点区域。根据近十年的流行病学调查记录，西双版纳和临沧两地常年存在登革热暴发流行，但是相邻的文山和普洱几乎没有登革热的本地流行报道。因此，研究人员深入这四个地区，采集了气候和环境因素相似地点的蚊虫，并检测Rosenbergiella_YN46菌在野外蚊虫肠道中的定植情况。分析发现，Rosenbergiella_YN46菌在文山和普洱 (非登革热流行地区) 的蚊虫肠道中有很高的定植率，而在西双版纳和临沧 (登革热流行地区) 的蚊虫肠道中的定植比例很低。这个结果说明，Rosenbergiella_YN46菌的分布定植与云南地区登革热流行地区特异性高度相关 (图3)。
图3. Rosenbergiella_YN46在自然界中的分布定植与云南地区登革热流行地区特异性存在高度负相关。
为使上述研究成果向应用方向推进，研究人员提出了下一个核心科学问题：在疫区水体环境中进行Rosenbergiella_YN46的环境干预，是否可将Rosenbergiella_YN46菌自然定植到疫区水体孵化出的野生蚊虫中，从而大幅降低疫区蚊虫对病毒的易感性，通过共生菌环境干预措施来阻断登革病毒的感染与传播。围绕这个问题，研究人员在实验室中将野生白纹伊蚊的蚊卵 (西双版纳获得) 进行孵化，在孵化水体中加入Rosenbergiella_YN46菌进行干预，然后检测孵化出的疫区蚊虫的幼虫、蛹和成虫肠道中Rosenbergiella_YN46菌的定植情况。结果表明，通过环境水体干预，可将Rosenbergiella_YN46菌高效定植到孵化蚊虫的肠道中。并且，从Rosenbergiella_YN46菌干预的水体环境中孵化出的蚊虫不易感染病毒。这说明，在孳生地环境水体中进行Rosenbergiella_YN46干预，可以有效降低蚊虫对病毒的易感性。
基于以上实验数据，研究人员设计了一个现场干预实验 (semi-field study)：在疫区水体环境中干预Rosenbergiella_YN46菌，考察是否能有效阻断野生蚊虫携带传播登革病毒。研究人员选择了在西双版纳州勐腊县 (北纬 21°31′8.77″，东经 101°36′22.89″) 开展现场干预实验，在当地搭建了一个工作大棚，在大棚中利用西双版纳州勐腊县的水土环境孵化本地蚊虫。随后，在孳生水体中进行Rosenbergiella_YN46菌干预，检测孵化出的蚊虫对登革病毒的感染情况。结果显示，环境水体干预Rosenbergiella_YN46菌后，孵化出的疫区蚊虫感染登革病毒的比例大幅下降。由此表明，在环境中干预Rosenbergiella_YN46菌，可以有效阻抑疫区蚊虫携带传播病毒的能力，这为防控登革热等烈性蚊媒病毒传染病提供了全新的技术平台和工作思路 (图4)。
图4. 在孳生地水体中进行Rosenbergiella_YN46环境干预，可以有效降低蚊虫携带并传播病毒
程功团队研究人员还注意到了Rosenbergiella_YN46的安全性问题。Rosenbergiella_YN46是一种天然环境共生菌，它与蚊虫的共生关系在自然界已稳定存在，实施Rosenbergiella_YN46环境干预策略，只是特异性地抑制蚊虫感染传播病毒，不会使蚊虫产生耐药性，也不会影响蚊虫在自然界中的生存适应性。因此，用Rosenbergiella_YN46进行环境干预，可以作为一种具有巨大应用潜力的防治策略，阻断蚊媒病毒传染病在自然界传播流行。
清华大学基础医学院程功教授、朱毅斌助理研究员和云南省畜牧兽医科学院王静林研究员为论文的共同通讯作者，清华大学基础医学院博士生张礼铭、深圳华大生命科学研究院王达希副研究员为论文的共同第一作者，清华大学为第一完成单位。美国康涅狄格大学医学院王朋华教授、中国疾控中心传染病所刘起勇研究员、湖北医药学院王云甫教授、深圳华大生命科学研究院李俊桦研究员、深圳市疾控中心石晓路研究员和深圳湾实验室传染病所刘洋研究员为本论文合作作者。
程功教授课题组诚聘博士后
程功教授是清华大学基础医学院长聘教授，研究重点是虫媒病毒感染致病机理、传播机制及宿主免疫保护机制研究。团队经过多年努力和探索，阐明了多种重要蚊媒病毒感染传播的生物学基础，已在相关领域学术期刊发表一系列具有国际影响力的原创成果，并推动相关研究成果应用于新型药物和干预策略的研发。课题组具有浓厚的学术氛围，诚聘具有以下相关学科背景或研究兴趣的优秀博士加盟团队：1. 病毒致病机制与免疫调控；2. 病毒进化与传播机制；3. 媒介昆虫与微生物菌群互作；4. 昆虫行为生物学；5. 公共卫生与流行病学。
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