近年来,利用高性能计算机来进行药物虚拟筛选已经被广泛应用,计算机辅助药物设计可以提高药物研发的成功率,降低研发成本,缩短研发周期,是目前创新药物研究的核心技术之一。
专题学习蛋白结构分析、同源建模、虚拟筛选、分子对接(半柔性、柔性对接、蛋白-蛋白、蛋白-多肽、酶蛋白-配体、核酸-小分子、共价对接)、药效团模型、定量构效关系、碎片化药物设计、Gromacs 分子动力学模拟与结果分析
生物分子互作基础
1.生物分子相互作用研究方法
1.1 蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理
1.2 分子对接研究生物分子相互作用
1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用
蛋白数据库
- PDB 数据库介绍
1.1 PDB 蛋白数据库功能
1.2 PDB 蛋白数据可获取资源
1.3 PDB 蛋白数据库对药物研发的重要性
2.PDB 数据库的使用
2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载
2.2 靶点蛋白结构序列下载
2.3 靶点蛋白背景分析
2.4 相关数据资源获取途径
2.4 批量下载蛋白晶体结构
蛋白结构分析
- Pymol 软件介绍
1.1 软件安装及初始设置 1.2 基本知识介绍(如氢键等)
2.Pymol 软件使用
2.1 蛋白小分子相互作用图解
2.2 蛋白蛋白相互作用图解
2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示
2.4 蛋白及小分子结构叠加及比对
2.5 绘相互作用力
2.6 Pymol 动画制作
实例讲解与练习:
(1)尼洛替尼与靶点的相互作用,列出相互作用的氨基酸,并导出结合模式图
(2)制作结合口袋表面图
(3)Bcr/Abl 靶点的 PDB 结构叠合
(4)制作蛋白相互作用动画
(5)针对 ACE2 和新冠病毒 Spike 的蛋白晶体复合物,制作蛋白-蛋白相互作用
同源建模
- 同源建模原理介绍
1.1 同源建模的功能及使用场景
1.2 同源建模的方法
- Swiss-Model 同源建模;
2.1 同源蛋白的搜索(blast 等方法)
2.2 蛋白序列比对
2.3 蛋白模板选择
2.4 蛋白模型搭建
2.5 模型评价(蛋白拉曼图)
2.6 蛋白模型优化
实例讲解与练习:用 2019-nCoV spike 蛋白序列建模,根据相应参数和方法评价模型
小分子构建
- ChemDraw 软件介绍
1.1 小分子结构构建
1.2 小分子理化性质(如分子量、clogP 等)计算实例讲解与练习:分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA 等分子
小分子化合物库
- 小分子数据库
1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL 等数据库介绍及使用
1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用
生物分子相互作用 Ⅰ
- 分子对接基础
分子对接原理及对接软件介绍
- 分子对接软件(Autodock) 使用
2.1 半柔性对接
2.1.1 小分子配体优化准备
2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3 蛋白受体格点计算
2.1.4 半柔性对接计算
2.2 对接结果评价
2.2.1 晶体结构构象进行对比
2.2.2 能量角度评价对接结果
2.2.3 聚类分析评价对接结果
2.2.4 最优结合构象的选择
2.2.5 已知活性化合物对接结果比较
实例讲解与练习:激酶 Bcr/Abl 靶点抑制剂的半柔性对接
生物分子相互作用 II
2.3 柔性对接
2.3.1 小分子配体优化准备
2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.3.3 蛋白受体格点计算
2.3.4 柔性对接计算及结果评价
2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择
实例讲解与练习:Bcr/Abl 靶点抑制剂的柔性对接
虚拟筛选
3. 分子对接用于虚拟筛选(Autodock)
3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示
3.2 靶点蛋白选择、化合物库获取
3.3 虚拟筛选
3.4 结果分析(打分值、能量及相互作用分析)
实例讲解与练习:Bcr/Abl 靶点抑制剂的虚拟筛选
小分子格式转换
- openbabel 的介绍和使用
1.1 openbabel 软件介绍
1.2 小分子结构类型
1.3 小分子结构类型转换
答疑 针对前三天学习问题的答疑
拓展对接使用场景 (上)
1.蛋白-蛋白大分子对接
1.1 蛋白-蛋白对接的应用场景
1.2 相关程序的介绍
1.3 受体和配体蛋白前期优化准备
1.4 载入受体和配体分子
1.5 蛋白蛋白相互作用对接位点设定
1.6 蛋白蛋白对接结果分析与解读
实例讲解与练习:新冠病毒 Spike 蛋白及宿主蛋白 ACE2 的对接
2.蛋白-多肽对接
2.1 蛋白-多肽相互作用简介
2.2 蛋白-多肽分子预处理
2.3 蛋白-多肽分子对接
2.4 对接结果展示与分析
实例讲解与练习:新冠靶点 3CL 与多肽/类多肽抑制剂的对接
3.含金属离子的蛋白靶点与小分子对接
3.1 金属酶蛋白-配体的相互作用介绍
3.2 相关蛋白及配体分子的收集与预处理
3.3 金属离子的处理与准备
3.4 金属辅酶蛋白-配体的对接
3.5 对接结果展示与分析
实例讲解与练习:基质金属蛋白酶 MMP 及其抑制剂对接
拓展对接使用场景 (下)
4.小分子与小分子对接
4.1 小分子-小分子相互作用简介
4.2 小分子结构预处理
4.3 小分子-小分子对接
4.4 对接结果展示与分析
实例讲解与练习:环糊精与药物小分子的对接
5.核酸-小分子对接
5.1 核酸-小分子的应用场景
5.2 核酸-小分子相互作用简介
5.3 核酸-小分子的预处理
5.4 核酸-小分子对接
5.5 相关结果的展示与分析
实例讲解与练习:DNA G-四链体和配体分子对接
6.共价对接
6.1 共价对接的原理及应用场景
6.2 蛋白和共价结合配体的预处理
6.3 药物分子与靶蛋白的共价对接
6.6 相关结果的展示与分析
实例讲解与练习:激酶靶点 EGFR 抑制剂的共价对接
基于碎片药物设计
- 基于碎片药物设计
1.1 基于碎片的药物设计与发现
1.2 基于碎片化合物库构建
1.2.1 骨架替换
1.2.2 碎片连接
1.2.3 碎片生长
1.3 基于药效团的化合物库生成
1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成
1.5 基于分子描述符的化合物库生成
1.6 基于 BREED 规则的化合物库构建
1.7 基于碎片的化合物库筛选
实例讲解与练习:基于片段的 Bcr/Abl 靶点抑制剂优化与改造
构效关系分析
- 3D-QSAR 模型构建(Sybyl 软件)
1.1 小分子构建
1.2 创建小分子数据库
1.3 小分子加电荷及能量优化
1.4 分子活性构象确定及叠合
1.5 创建 3D-QSAR 模型
1.6 CoMFA 和 CoMSIA 模型构建
1.7 测试集验证模型
1.8 模型参数分析
1.9 模型等势图分析
1.10 3D-QSAR 模型指导药物设计
实例讲解与练习:激酶靶点 Bcr/Abl 抑制剂的构效关系模型构建与活性预测
分子动力学模拟
- 分子动力学简介(GROMACS 软件)
1.1 分子动力学基本原理
1.2 Linux 系统介绍
1.3 分子动力学软件介绍(Gromacs)
- Gromacs 进行分子动力学模拟
2.1 配体分子的处理
2.2 蛋白结构的处理
2.3 修改蛋白坐标文件
2.4 修改拓扑文件
2.5 构建盒子并放入溶剂
2.6 平衡系统电荷
2.7 能量最小化
2.8 NVT 平衡
2.9 NPT 平衡
2.10 产出动力学模拟
- 分子动力学结果分析
3.1 轨迹文件观察
3.2 能量数据作图
3.3 轨迹修正处理
3.4 回旋半径分析
3.5 计算蛋白构象的 RMSD 变化
3.6 计算原子位置的 RMSF 变化
3.7 蛋白配体构象聚类
3.8 蛋白配体相互作用氢键分析
3.9 蛋白配体相互作用能分析
实例讲解与练习:
(1)水中的溶菌酶纯蛋白模拟
(2)T4 溶菌酶及配体复合物模拟
以上内容作为学习参考