【揭秘】过敏性炎症的元凶竟然是“它”

在人体免疫系统中，原始T细胞经刺激后，可分化为不同路径的辅助型T细胞(T helper，Th)，其中Th2介导的2型炎症已经被科学家证明主要参与粘膜表面的屏障免疫，与特应性皮炎等2型炎症性疾病息息相关，而IL-4是其中发挥关键作用的细胞因子。

Dupixent是赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发一款针对IL-4受体α亚基（IL-4Rα）的全人源化单克隆抗体，也是目前唯一一个用于治疗中重度特应性皮炎的生物制品，在全球领域有极大的临床需求。

因此关于IL-4相关靶点药物的研发仍在全球范围内如火如荼的开展中。

IL-4概述

IL-4是一种具有多种生物学功能的细胞因子，主要由活化的 T 细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞合成分泌，在调节 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核-巨噬细胞等多种细胞的增殖、分化、凋亡中发挥重要作用。IL-4 对肿瘤、类风湿关节炎、造血干细胞移植、过敏性疾病、疫苗免疫等疾病有多重生物学功能和治疗作用。
在炎症反应中，IL-4 是一种重要的抗炎细胞因子 ， 同时它还能广泛抑制其他促炎因子及炎症介质的表达，并能促进抗炎因子的分泌，有利于纠正促炎/抗炎因子的失衡 。

IL-4的生理功能图示（图片来源：Matsunaga K, et al. Dupilumab: Basic aspects and applications to allergic diseases. Allergol Int. 2020 Apr;69(2):187-196.）

IL-4相关信号通路

IL-4的受体称为IL-4Rα。该受体主要存在于2种不同的复合物中。Ⅰ型受体由共同γ链和IL-4Rα亚基组成，并特异性结合IL-4。Ⅱ型受体由与另一种称为IL-13Rα1的亚基和IL-4Rα亚基组成，这些Ⅱ型受体具有结合IL-4和IL-13的能力（这也是两者具有密切相关生物学功能的原因）， 其中IL-4Rα和IL-13Rα1以低水平广泛表达于各种细胞表面，但是γ链主要表达于造血免疫细胞。
IL-4与IL-4Rα之间具有极高的亲和力(KD = 20–300 pM)，两者结合之后促使IL-4Rα与另一个受体亚基二聚化（γ链或者IL-13Rα1）。IL-4与Ⅰ型受体结合后可招募JAK1/3蛋白并使发生磷酸化修饰，而JAK1/3又反过来使Ⅰ型受体的胞内酪氨酸结构域磷酸化，磷酸化的胞内结构域可进一步的激活转录因子STAT6和IRS-2。
然而，IL-4或者IL-13与Ⅱ型受体结合后主要激活转录因子STAT6并使其磷酸化，磷酸化的STAT6会二聚化并转运至细胞核，以激活IL-4-和IL-13诱导的基因转录。

IL-4/IL-13信号通路（图片来源：McCormick SM, et al. Commentary: IL-4 and IL-13 receptors and signaling. Cytokine. 2015 Sep;75(1):38-50）

IL-4与过敏性炎症

IL-4是过敏性炎症发展中的关键细胞因子，通过其驱动原始 Th 细胞分化为 Th2 淋巴细胞的能力，导致产生效应细胞因子如 IL-4、IL-5、IL-9 和IL-13。
它与 B 淋巴细胞诱导 ε 同种型转换和 IgE 分泌，并通过上调 B 淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的 IgE 受体来增强 IgE 介导的反应。 IL-4 还在血管内皮上诱导 VCAM-1，从而引导 T 淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞迁移到炎症部位。
在哮喘中，IL-4 通过诱导粘蛋白基因表达和粘液过度分泌而导致炎症和气道阻塞，它还通过增加嗜酸性粒细胞的表达来诱导趋化性和活化，从而抑制嗜酸性粒细胞凋亡并促进嗜酸性粒细胞炎症。 因此，抑制 IL-4 介导的作用可能在过敏性疾病的治疗中具有临床益处。

哮喘免疫病理学的机制和特征性病理特征（图片来源：Busse WW. Biological treatments for severe asthma: A major advance in asthma care. Allergol Int. 2019 Apr;68(2):158-166）

在生理上，IL-4可以直接作用于肿瘤细胞促进肿瘤细胞生长、促进Th2的极化反应并且维持其免疫反应、降低效应T细胞的肿瘤杀伤活性进而间接损害癌症患者自身的肿瘤免疫功能。

IL-4与肿瘤

但是要想让IL-4成为肿瘤免疫治疗的有效因子还是有可能的， 近几年研究者通过对分泌型IL-4进行基因改造，使其具有良好的抗肿瘤效果， 可能的作用机制是改造后的IL-4促进骨髓前体细胞的成熟，能更有效的激活T细胞免疫。
毫无疑问，关于IL-4与肿瘤免疫之间的关系还是有许多疑点的，例如，在肿瘤发展过程中IL-4是由哪些细胞分泌的？IL-4在肿瘤微环境中的分泌动力学机制如何？IL-4主要作用于哪些细胞类型且会有什么样的细胞效应？IL-4是否在不同肿瘤和不同物种之中发挥着相似的抗肿瘤效果？
IL-4是否可以作肿瘤疫苗佐剂使用？就如TNF等其他许多细胞因子一样，IL-4对于肿瘤来说是一把双刃剑，而研究者们要做的是利用IL-4的优点而趋避其有害之处。

IL-4在肿瘤中的生理作用（图片来源：Li Z, et al. Paradoxical roles of IL-4 in tumor immunity. Cell Mol Immunol. 2009 Dec;6(6):415-22）

IL-4是一种多效应的细胞因子，参与免疫反应，对肿瘤、类风湿关节炎、造血干细胞移植、过敏性疾病、疫苗免疫等疾病有多重生物学功能和治疗作用。
鉴于此， ABclonal开发了一系列高品质的IL-4配体及IL-4受体蛋白，高敏ELISA和抗体对原料及多指标联检试剂盒， 助力相关研究。  

白介素及其受体重组蛋白产品

蛋白产品案例展示

RP01161 Active Recombinant Mouse IL-4 Protein

表达系统：HEK293 cells

标签：C-His

纯度测定：

活性测定：

Active Recombinant Mouse IL-4 induces Mouse Bone marrow derived macrophage (BMDM) differentiation into M2-type. 

20ng/mL of Recombinant Mouse IL-4 and Mouse IL-13 (RP01123) can effectively upregulate the expression of M2-type biomarker Arg-1.

10 ng/mL of Mouse IL-4 and 20 ng/mL of Mouse GM-CSF induce C57BL/6J Mouse cells differentiate into BMDC. 

After 6 days, up to 75% of cells in the system expressed DC biomarker CD11C on cell surface, among which more than 15% cells have high expression of MHCII, shows that the induction was successful.RP00076 Active Recombinant Human IL-2RA/CD25 Protein.

Recombinant Mouse IL-4 protein (10 ng/mL) and Mouse GM-CSF protein (20 ng/mL) induce C57BL/6 Mouse bone marrow cells to differentiate into BMDC. 

After 7 days, up to 89.4% of cells in the system expressed DC biomarker CD11c on cell surface, among which more than half of the cells have high expression of CD80 and CD86 proteins.

RP00995 Recombinant Human IL-4 Protein

表达系统：HEK293 cells

标签：C-His

纯度测定：

活性测定：

Recombinant Human IL-4 stimulates cell proliferation of the TF-1 human erythroleukemic cells.The ED50 for this effect is 1-4 ng/mL.

白介素及其受体抗体相关产品

IL-4 ELISA相关产品

ABclonal

公司简介

爱博泰克生物科技有限公司（ABclonal Technology Co.,Ltd.）成立于2011年，作为生命科学解决方案的提供商，旨在为更多的科研工作者、IVD企业、新技术开发企业提供抗体、酶、NGS产品和蛋白制品等全套解决方案。

ABclonal现有波士顿抗体与蛋白研发中心、上海诊断与科研分子酶产品研发基地以及中国武汉光谷诊断与科研免疫产品生产和研发基地。经过多年的深耕与发展，ABclonal已拥有免疫与分子酶两大技术平台，集新型分子酶、全领域应用NGS建库解决方案、新平台单克隆抗体与高活性蛋白制品的研发与生产于一体。ABclonal致力成为产业科研转化的核心企业，向生命科学研究工作者和应用企业提供全套可靠的技术解决方案。