AbMole| SCUBE2在腔隙型乳腺癌骨转移中的作用机制

最新推荐文章于 2024-09-16 20:12:46 发布

AbMole

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本文链接：https://blog.csdn.net/AbMole/article/details/141195324

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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中腔隙型乳腺癌（luminal breast cancer）作为雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌亚型，在大多数远处器官中的转移风险相对较低，但骨转移的发生率却显著增高。这一独特的转移模式引发了研究人员对腔隙型乳腺癌骨转移机制的深入探索。

中国科学院上海营养与健康研究所的Qiuyao Wu 1, Pu Tian 1, Dasa He 等人在《Cell Research》上发表了一篇名为“SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immune-suppressive osteoblastic niches”的文章，文章揭示了SCUBE2蛋白在调控腔隙型乳腺癌骨转移中的关键作用及其作用机制。在该研究中，使用了AbMole 的Y-27632（M1817）、Sonidegib（M2338）2种产品。

研究团队通过分析多个乳腺癌临床基因表达数据集，发现SCUBE2在腔隙型乳腺癌中显著上调，并与骨转移风险呈正相关。具体来说，在Erasmus/MSK队列和Cancer Genome Atlas临床数据集中，SCUBE2在腔隙型乳腺癌中的表达水平显著高于其他亚型，如三阴性乳腺癌（TNBC）和人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌。此外，Kaplan-Meier生存分析显示，SCUBE2高表达的患者骨转移风险显著增加。这一发现提示SCUBE2可能在腔隙型乳腺癌骨转移中发挥重要作用。

图1：在管腔乳腺癌中，SCUBE2与骨转移相关，并受ER信号转导的调节。

为了探究SCUBE2在腔隙型乳腺癌中上调的机制，研究团队进一步分析了雌激素受体（ER）状态对SCUBE2表达的影响。结果发现，SCUBE2的表达与ER状态显著相关，ER阳性的乳腺癌细胞中SCUBE2表达水平较高。在ER阳性的乳腺癌细胞系（如MCF7、BT474、T47D和ZR75-1）中，雌激素处理可显著上调SCUBE2的表达，而雌激素受体拮抗剂（如氟维司群和他莫昔芬）则能抑制其表达。此外，序列分析显示SCUBE2启动子区域含有多个雌激素受体结合位点，进一步证实了ER对SCUBE2的调控作用。

为了验证SCUBE2在骨转移中的作用，研究团队在ER阳性的乳腺癌细胞系MCF7和T47D中进行了SCUBE2敲低实验。通过心脏注射和髂内动脉注射等多种模型，发现SCUBE2敲低后乳腺癌骨转移负担显著减少。进一步在小鼠模型中过表达Scube2，则促进了骨转移的发生。这些结果表明，SCUBE2在乳腺癌骨转移中起着促进作用。值得注意的是，SCUBE2的这种作用不仅限于腔隙型乳腺癌，在过表达SCUBE2的三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231中也观察到了类似的骨转移促进作用。

图2：SCUBE2促进乳腺癌的骨转移。

为了探讨SCUBE2促进骨转移的具体机制，研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了骨转移灶中的细胞成分。结果显示，SCUBE2敲低后成骨细胞（OLCs）显著减少，而成骨相关基因和通路表达下调。进一步实验表明，SCUBE2能够促进肿瘤细胞释放膜锚定的Sonic Hedgehog（SHH）蛋白，激活Hedgehog信号通路，从而促进成骨细胞分化。在体外实验中，SCUBE2过表达后肿瘤细胞条件培养基（CM）诱导成骨细胞分化的能力显著增强，而抑制Hedgehog信号通路则完全阻断了这一效应。

图3：scRNA-seq分析确定了表达SCUBE2的肿瘤细胞骨壁中的成骨细胞富集。

图4：SCUBE2通过释放肿瘤性SHH促进成骨生态位的形成。

图5：SCUBE2通过激活前成骨细胞中的Hedgehog信号传导来促进骨转移。

研究团队进一步发现，SCUBE2诱导的成骨细胞不仅通过直接分化促进骨转移，还通过分泌胶原蛋白激活NK细胞上的抑制性受体LAIR1，抑制NK细胞的活性，从而保护肿瘤细胞免受免疫杀伤。在骨转移灶中，SCUBE2高表达的肿瘤周围成骨细胞和胶原蛋白沉积显著增多，而NK细胞浸润显著减少。在体外实验中，用SCUBE2过表达的肿瘤细胞条件培养基诱导的成骨细胞能够显著抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。敲低LAIR1或使用LAIR1的竞争性拮抗剂LAIR2则能逆转这一免疫抑制效应。

图6：成骨细胞通过免疫抑制促进肿瘤存活。

图 7：Colagen-LAIR1 轴介导成骨细胞诱导的免疫抑制。

鉴于SCUBE2在骨转移中的关键作用，研究团队进一步探讨了针对SCUBE2和Hedgehog信号通路的治疗潜力。通过口服Hedgehog信号通路抑制剂Sonidegib，在多种骨转移模型中观察到显著的骨转移抑制作用，并延长了小鼠的生存期。此外，研究团队还开发了一种针对SCUBE2的中和抗体LTMA16D5，该抗体在多种骨转移模型中均表现出显著的骨转移抑制作用。这些发现为乳腺癌骨转移的治疗提供了新的靶点和思路。

图8：Hedgehog信号转导和SCUBE2在骨转移中的临床相关性和治疗靶向。

本研究揭示了SCUBE2在腔隙型乳腺癌骨转移中的关键作用及其作用机制，为理解乳腺癌骨转移提供了新的视角。通过激活Hedgehog信号通路促进成骨细胞分化并调控免疫抑制性成骨细胞微环境，SCUBE2在骨转移中发挥着复杂而关键的作用。针对SCUBE2和Hedgehog信号通路的治疗策略在多种骨转移模型中均表现出显著疗效，为乳腺癌骨转移的精准治疗提供了新的选择。

从临床意义上看，本研究不仅为乳腺癌骨转移的诊断和治疗提供了新的生物标志物和治疗靶点，也为其他类型癌症骨转移的研究提供了有益的借鉴。未来，随着对SCUBE2及其相关信号通路调控机制的深入研究，有望开发出更加有效、精准的骨转移治疗策略，为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。同时，本研究也为癌症转移机制的研究提供了新的思路和方法，有助于推动癌症基础研究和临床应用的协同发展。