生物化学笔记：药物论文阅读赖氨酸用于预防和治疗皮肤单纯疱疹感染基础信息&药理学&临床试验-CSDN博客

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赖氨酸用于预防和治疗皮肤单纯疱疹感染	1999 年 7 月;第 2 卷： 73-76 作者：Philippe O. Szapary 医学博士和 Michael D. Cirigliano 医学博士

世界上超过 50% 的人口患有复发性皮肤单纯疱疹病毒（HSV）感染。HSV 现在是发达国家生殖器溃疡的最常见原因，欧洲和美国的感染率继续上升。在美国，病毒亚型 HSV-2 血清阳性率已从 16.4% （1976-1980）上升到 21.7% （1989-1991）。虽然临床疾病是自限性的，但感染是终生的，复发可导致严重的社会心理并发症。
皮肤 HSV 感染的治疗通常包括局部或口服抗病毒药物，同时避免诱发因素（尤其是压力、阳光和上呼吸道感染）。赖氨酸是九种必需氨基酸（AA）之一，作为治疗和预防复发性 HSV 感染的一种廉价且可能有效的药物而广受欢迎。事实上，当以 1,000-3,000 mg/d 的剂量口服时，赖氨酸在一些患者中似乎可以安全有效地预防复发性皮肤 HSV 感染。
注：
- 自限性的 self-limited 指这些症状一般会在数天到两周内自行缓解，不需要抗病毒治疗也可能自然消退，但是HSV（不论是 HSV-1 还是 HSV-2）一旦感染终身潜伏在人体神经节中
- L-lysine 是人类必需的氨基酸，具有口服活性。L-lysine 可抑制 HSV 感染的发生，用于疱疹研究。L-lysine 能增加钙吸收，减少糖尿病相关疾病、改善肠道健康和减轻胰腺炎症。L-lysine 可用于代谢、感染和炎症领域研究

项目	内容
中文名	L-赖氨酸
中文别名	赖氨酸；賴氨酸；L-赖氨；赖氨酸碱；L-松氨酸；L-已氨酸；L-赖氨酸碱；苏氨酸杂质E；L-赖氨酸价格
英文名	L-Lysine
英文别名	LYSINE；Lys；H-LYS-OH；L-LYSINE BASE；(S)-2,6-Diaminohexanoic acid；2,6-Diaminohexanoic acid；laiansuan；L-Lys-OH；Lysine acid；Chemicalbook-lysine solution
CAS号	56-87-1
CBNumber	CB4492106
分子式	C₆H₁₄N₂O₂
分子量	146.19
MOL文件	56-87-1.mol

历史

L-赖氨酸于 1955 年作为单盐酸盐（LMH）首次引入美国，是一种用于面包和谷物的蛋白质补充剂。1961 年，FDA 不允许将 LMH 用作白面包的添加剂，这削弱了食品生产商对赖氨酸的兴趣。然而，LMH 已被广泛用作农场动物饲料中的蛋白质补充剂（著名的是《侏罗纪公园》）。
20世纪80年代初，随着几项阳性临床试验的发表，科学界和大众媒体对“将盐酸赖氨酸（LMH）作为单纯疱疹病毒（HSV）感染的预防手段”的兴趣大增。目前，LMH易于获取，1992年的估计销量超过10万磅。
注：
- monohydrochloride salt (LMH)：指的是赖氨酸的盐酸盐形式——盐酸赖氨酸，分子中含有一分子的水，即一水合盐酸赖氨酸（monohydrochloride monohydrate）。这种形式便于储存、运输，并在动物饲料或药品中更容易应用。
- 《侏罗纪公园（Jurassic Park）》中，科学家在基因工程恐龙时，故意使它们缺乏合成赖氨酸的能力，从而需要外源性赖氨酸维持生命，这是作为一种控制手段。这种设定在一定程度上参考了现实中动物对某些必需氨基酸（如赖氨酸）的依赖性。

药理学

游离赖氨酸来源于肠道中蛋白质的消化。然后游离赖氨酸被肝脏吸收，用于蛋白质合成或氧化分解代谢。大多数游离赖氨酸储存在细胞内骨骼肌池中。蛋白质结合的赖氨酸被甲基化是形成左旋肉碱的第一步，左旋肉碱是一种用于肌肉合成的蛋白质。3赖氨酸与其他八种不可或缺的 AA 不同，因为它是最高度保守的。3这意味着赖氨酸相对于其他 AA 被保留下来，并且分解代谢更慢。

自 1952 年以来，赖氨酸一直被认为是病毒复制的有效抑制剂。1958 年，研究人员证明，向培养的 HSV 中添加精氨酸可维持最佳细胞生长。在一项具有里程碑意义的实验中，研究人员发现，从培养基中省略精氨酸可以减少病毒增殖。另一方面，省略赖氨酸会增加增殖，当赖氨酸添加到培养基中时，它似乎抑制了 HSV 复制。在后来的一项研究中，新感染 HSV 的细胞从合成更多含赖氨酸的蛋白质转变为合成更多含精氨酸的蛋白质。从这些研究中，表明精氨酸可能作为病毒衣壳蛋白合成的诱导剂，而赖氨酸优于精氨酸可能起抑制剂或抑制剂的作用。

临床试验

除了1974年第一篇支持赖氨酸疗效的病例报告外，在 MEDLINE、CINAHL、Alt-HealthWatch 和 IBIDS 数据库中还发现了其他 12 项人体研究。在这13项研究中，有8项是独立的双盲、随机、安慰剂对照试验（DBRCT）。这些DBRCT研究全部发表于1974年至1987年间，地点为西欧（4项试验）和美国（4项试验）。这些试验共纳入了21至119名受试者，研究对象为仅患唇疱疹者（3项试验），或患唇疱疹或生殖器疱疹者（5项试验）。没有任何试验专门针对单纯生殖器疱疹患者。
尽管这些研究标题中使用了“治疗”一词，但实际上只有两项双盲、随机、安慰剂对照试验（DBRCT）是真正的治疗性研究，持续时间为四到五天。其余的研究则是为期12至24周的预防性试验，研究对象为每年至少复发三次的患者。在这些预防性研究中，赖氨酸的剂量范围为每天624毫克至3,000毫克。其中一些试验值得特别关注。
最初对赖氨酸的兴趣源于Griffith及其同事的研究，他们在一项包含45名患者的病例系列中报告称，赖氨酸可更快控制疱疹发作，并减少复发频率。随后，在对1,543名反复出现皮肤单纯疱疹的患者进行的调查中，这些研究者发现，84%接受赖氨酸治疗的患者报告称复发次数减少。总体而言，88%的受试者认为赖氨酸补充对治疗其疱疹感染有效。这些结果促成了最新一项预防性试验的发表。
在这项试验中，Griffith 等人将 114 名受试者随机分配至安慰剂组或每日三次随餐口服 1,000 毫克赖氨酸盐酸盐（LMH）组，持续六个月。尽管只有 52 名受试者完成了试验（脱落率为 46%），研究人员发现，赖氨酸治疗组的单纯疱疹感染次数比安慰剂组平均少 2.4 次（P < 0.05）。此外，赖氨酸组患者报告其疱疹愈合时间比安慰剂组快 2.1 天（P < 0.05）。更重要的是，74% 的赖氨酸组患者认为治疗“有效”或“非常有效”，而安慰剂组仅为 28%。该研究存在的问题包括较高的脱落率和未进行意向性治疗分析。
这些积极结果受到一组丹麦研究者所进行的三项基本为阴性的双盲、随机、安慰剂对照试验（DBRCT）的影响。Milman 及其同事在一项涉及 119 名早期皮肤 HSV 感染患者的研究中发现，在症状出现时口服 1,000 毫克赖氨酸盐酸盐（LMH），随后四天每天两次各 500 毫克的治疗方案并无效果。随后，在一项预防性试验中，研究者让 65 名患者每日口服 1,000 毫克 LMH，持续 12 周，在这一交叉 DBRCT 中也未观察到对复发频率或愈合速度的影响。其他研究人员进行的另外两项阴性的预防性 DBRCT 也得出了类似的结果。

不良反应和相互作用

在过去 10 年中，FDA 开始关注 AA 补充剂的安全性，因为 1988 年报告了 24 例与受污染的 L-色氨酸有关的嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征死亡。1992 年，生命科学研究办公室没有就赖氨酸的安全性得出结论，但表示其用于 HSV 抑制与不良反应无关。
多项动物研究表明，大剂量口服 LMH 没有不良的临床、血液学或病理副作用。在大鼠幼崽中进行的一些研究表明，富含赖氨酸和缺乏精氨酸的饮食会导致生长迟缓。静脉注射赖氨酸与剂量大于 4 g/kg 体重的大鼠肾毒性和死亡有关。
关于赖氨酸盐酸盐（LMH）的人体研究中，尚未报告任何显著的毒性反应。在每日最高剂量为 3,000 毫克的情况下，仅观察到少数消化不良的病例。然而，有一篇报告提到一例可能由长期每日服用 3 克 LMH 引起的肾小管间质性肾炎。
目前尚无关于赖氨酸盐酸盐（LMH）不良相互作用的报告。动物数据表明，LMH 在妊娠和哺乳期间是安全的。然而，尚无关于 LMH 在人类妊娠或哺乳期间安全性的人体数据。

配方和剂量

LMH 在药店和健康食品店很容易买到，通常以 500 毫克片剂的形式出售。根据目前可用的预防数据，每天至少应服用 1,000 毫克 LMH。数据明确表明了剂量-反应关系;在两项研究中，剂量低于 1,000 mg 无效，而 1,248 毫克和 3,000 毫克的剂量在两项研究中似乎减少了复发。
赖氨酸可以作为组合制剂的一部分，通常包括紫锥菊和白毛茛。目前还没有关于任何赖氨酸组合产品的已发表临床试验。外用赖氨酸制剂已在动物中进行了研究，但在动物中显示出的益处尚未在人体试验中得到证实。

结论

目前可用的数据表明，LMH 对治疗急性皮肤 HSV 感染无效。在急性感染中，口服抗病毒药物已被证明有效，而局部抗病毒药物的数据则不那么令人印象深刻。
在预防方面，补充 LMH（赖氨酸盐酸盐）每日 1,000–3,000 毫克的剂量可能有助于减少复发的频率。即使在阴性的试验中，也发现某些患者群体对该干预措施反应良好。不幸的是，现有研究并未进一步明确这些反应者的特征。表1所列的口服抗病毒药物已被证实有效，并获得 FDA 批准用于预防性治疗。相比之下，LMH 每日三次服用，价格更便宜，副作用也更少。目前尚无证据表明增加富含赖氨酸的食物摄入（如肉类、牛奶、鱼类和鸡蛋）能减少复发。（Increasing consumption of high lysine containing foods, such as meat, milk, fish, and eggs, has never been demonstrated to decrease recurrences. paper:Algert SJ, et al. Assessment of dietary intake of lysine and arginine in patients with herpes simplex. J Am Diet Assoc 1987;87:1560-1561.）然而，长期使用口服抗病毒药物可能导致 HSV 的耐药性产生。
表1 (月均费用基于平均批发价（Average Wholesale Price）计算):

产品名称	剂量说明	月均费用
L-赖氨酸（LMH）	每次口服 500 mg，1 日 3 次（2 片）	$11
阿昔洛韦（Zovirax®）	每次口服 400 mg，1 日 2 次	$113
缬更昔洛韦（Valtrex®）	每日口服 1 次，每次 1,000 mg	$109
泛昔洛韦（Famvir®）	每次口服 250 mg，1 日 2 次	$95