单细胞转录组技术作为生命科学领域的革命性研究范式，自2017年国际人类细胞图谱计划（Human Cell Atlas）正式启动以来，已推动基础医学研究进入单细胞精度时代；相关研究年均发表量持续走高，其中人类与模式哺乳动物的多器官参考图谱、疾病分子分型数据库及肿瘤微环境细胞互作网络的系统构建，为精准医学奠定了分子病理学基础。技术迭代驱动下，该领域已实现跨物种、跨尺度及跨维度的系统解码，成功揭示多个关键病理进程。
然而，随着领域的成熟度及专业度逐步提升，如何在数据井喷背景下突破同质化的研究，实现单细胞技术的创新性应用成了新的难题之一。那么，发展了十余年的单细胞转录组测序，还能做出足够新颖有亮点的研究吗？看完下面最新的高分文章案例介绍，相信你一定有所收获！
1、细胞图谱研究
基于驴细胞转录组图谱揭示皮脂细胞的转录和代谢特征
期刊：Advanced Science
影响因子：14.3
发表时间：2025.2
样本类型：德州驴多组织
DOI: 10.1002/advs.202413819
驴作为一种重要的牲畜资源，其皮、肉及奶制品在药用和食用领域具有重要价值。研究团队基于单细胞组学技术构建了德州驴20种组织的单细胞转录图谱，通过WGCNA揭示了器官功能基因调控网络，鉴定出GATA6和OLIG2为核心转录因子。跨物种分析发现驴皮脂细胞特异性标记基因PON3，其通过丁酸代谢生成乙酰辅酶A驱动脂肪酸合成；代谢组学显示驴皮中γ-谷氨酰半胱氨酸和花生四烯酸显著富集，可能关联其药用特性。整合多组学发现CD44通过调控皮脂细胞代谢模式影响驴皮活性成分生成，为阿胶分子鉴别及驴皮合成生物学研究提供靶标。该研究首次在单细胞层面解析驴种质特性，推动保护与育种研究从群体向细胞分子维度跨越。
图 德州驴20种组织的单细胞图谱
羊膜动物端脑感觉神经环路的进化趋同
期刊：Science
影响因子：44.8
发表时间：2025.2
样本类型：鸡、壁虎和小鼠
DOI: 10.1126/science.adp3411
羊膜皮层包含结构和功能相同的感觉回路，但它们的进化关系仍未得到解决。本研究使用出生日期分析、单细胞转录组和空间转录组测序以及数学建模来比较鸟类（鸡）、蜥蜴（壁虎）和哺乳动物（小鼠）已知大脑皮层回路的发育和进化。并发现回路中的神经元是在不同物种的不同发育时间和大脑区域产生的，且谷氨酸神经元的转录组进展存在早期发育差异。本研究揭示了大脑皮层回路中神经元在不同物种中的发育时间和区域差异，表明羊膜谱系的高阶感觉处理是趋同进化的结果。
图 雏鸡与小鼠早期生成端脑神经元的转录组学比较
七鳃鳗单细胞转录组图谱解析Natterin诱导白色脂肪组织褐变机制
期刊：Nature Communications
影响因子：14.7
发表时间：2025.01
样本类型：七鳃鳗多组织
DOI: 10.1038/s41467-025-56153-w
七鳃鳗（Petromyzon marinus）作为原始无颌脊椎动物，为脊椎动物器官演化研究提供独特模型。本研究整合snRNA-seq/scRNA-seq构建其跨14组织单细胞图谱，注释70种保守细胞类型，其中85%与有颌脊椎动物直系同源，提示细胞分化程序的古老起源。原始消化系统内发现腺泡样（表达胰蛋白酶原）和胰岛样（表达胰岛素原）细胞群，揭示胰腺功能的进化原型。免疫分析显示，抗菌蛋白Natterin特异性富集于粒细胞脂滴，暗示其通过脂代谢参与先天免疫。转基因小鼠模型证实Natterin通过UCP1依赖的产热通路驱动白色脂肪褐变。本研究首次绘制脊椎动物细胞演化的单细胞蓝图，阐明代谢-免疫互作在进化中的保守性，为器官发生与能量调控研究提供新范式。
图 七鳃鳗跨多组织全面细胞图谱解析
2、疾病机制研究
SGK1驱动小鼠海马体脱髓鞘及糖尿病相关认知功能障碍
期刊：Nature Communications
影响因子：14.7
发表时间：2025.01
样本类型：小鼠海马体
DOI:10.1038/s41467-025-56854-2
糖尿病相关认知功能障碍（DACD）作为糖尿病中枢神经系统并发症的重要表型，其病理机制尚未完全阐明。本研究通过整合单核RNA测序（snRNA-seq）与功能实验，揭示db/db小鼠海马少突胶质细胞（OLs）存在五个功能异质亚群，其转录网络与髓鞘基因表达显著失调。雄性糖尿病小鼠海马OLs中血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）异常高表达，导致少突胶质细胞谱系失衡及脱髓鞘。CRISPR介导的SGK1敲除通过激活NDRG1通路逆转髓鞘损伤并改善认知缺陷，代谢组学证实SGK1-NDRG1轴通过脂质代谢重编程调控髓鞘稳态。该研究首次构建单细胞水平的糖尿病海马OLs病理图谱，阐明SGK1驱动脱髓鞘是DACD的核心机制，为靶向少突胶质细胞动态平衡的精准干预策略提供了理论依据。
图 snRNA-seq解析db/db小鼠海马体细胞组成
RANK驱动妊娠期肠道上皮有序扩张
期刊：Nature
影响因子：50.5
发表时间：2025.10
样本类型：小鼠肠上皮细胞
DOI: 10.1038/s41586-024-08284-1
妊娠期哺乳动物肠道经历显著上皮重塑以适配母体-胎儿代谢需求。本研究揭示RANK/TNFRSF11A及其配体RANKL是调控妊娠/哺乳期小肠绒毛扩张的核心通路。跨物种研究证实，RANK-RANKL通过抑制上皮凋亡及调控BMP信号重塑干细胞生态位，驱动肠上皮适应性生长。肠上皮RANK敲除导致子代体重下降及代谢应激后糖耐量异常，提示其调控代际代谢编程。生理重塑可逆，但RANK组成型激活可致持续肠扩张伴随绒毛萎缩与干细胞耗竭，并抑制Apcmin驱动的小肠肿瘤发生。该研究首次确立了RANK-RANKL为哺乳动物妊娠期肠重塑的核心驱动因子，其动态平衡调控母体营养吸收，并通过发育可塑性影响后代代谢，为肠道再生及肿瘤防治提供了新的靶点。
图 snRNA-seq解析db/db小鼠海马体细胞组成
显著细胞缺陷驱动杜氏肌营养不良症恒河猴的肌肉病理生理学
期刊：Cell
影响因子：45.5
发表时间：2024.09
样本类型：恒河猴肌肉组织
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.041
杜氏肌营养不良症（DMD）是由DMD基因突变导致抗肌萎缩蛋白缺失引发的X连锁致死性神经肌肉疾病。本研究基于恒河猴模型的单细胞转录组测序及功能验证，系统解析了进行性肌萎缩过程中的细胞互作网络与分子调控塌缩。研究发现肌间质免疫微环境重塑；纤维脂肪祖细胞发生谱系分化逆转，且肌肉干细胞（MuSCs）呈现细胞自主性功能障碍。通过跨物种整合分析，本研究首次揭示FAPs异常转分化与MuSCs功能耗竭的协同作用加剧DMD病理进程，并构建了涵盖12种肌组织细胞亚群的动态调控图谱。该成果不仅为靶向肌肉再生微环境的精准干预策略提供了新型候选靶点，也为评估基因治疗及干细胞移植疗效建立了高临床相关性的非人灵长类研究范式。
图 DMD模型猴中FAPs的变化动态分析
单细胞发展至今，想要突出重围，找到亮点，那今天带来的这几篇文章就是很好的范例，同样也证明了不论是在细胞图谱构建还是疾病机制研究领域，单细胞测序都还有足够的潜力等待挖掘。
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