临床试验三原则-对照、重复、随机

临床试验必须遵循三个基本原则：对照、重复、随机。

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一、对照原则和对照的设置

核心观点：有比较才有鉴别。
对照组和试验组同质可比。

三臂试验
安慰剂：试验组：阳性对照组=1：n：m（n≥m＞1）

加载试验
标准治疗+试验组或安慰剂

早期脱离试验
一定条件下（缺乏疗效、发生某种疾病、完成预先设定的服药周期）可提前终止或退出试验

随机撤药试验
适用于复发性疾病（抑郁症）的药物试验，用于抑制症状或体征的但难以进行长期安慰剂对照试验，用于确定治疗要持续多长的试验
试验分两个阶段，第一阶段分流受试者，第二阶段疾病评估。
有偏倚的试验设计：药物存在滞后效应。

二、重复原则与样本量估计

重复原则的三个内涵：1、研究的可重复性（可复现）；2、观测的重复（测量的稳定性）；3、研究对象的重复（样本量的问题，结果的稳定性）。

理论上讲，样本量越大，样本统计量就越接近相应的总体参数，但样本量会降低研究的可行性和增加质量控制的难度。样本量估计是成本-效益和检验效能的权衡的结果。

样本量估计的考虑：
试验设计
（1） 对照组的选择：安慰剂对照、阳性对照、剂量效应、无治疗对照
（2） 比较类型：有效、非劣效、等效、差异性比较
（3） 设计类型：平行设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计、适应性设计
（4） 主要指标：定性、定量、生存时间（依据主要指标进行估计）

统计方法
（1） 统计分布：参数方法、非参数方法
（2） 检验水准：α=0.05（双侧）、α=0.025（单侧）
（3） 检验效能：β=0.8、0.9
（4） 单双侧检验：单侧检验、双侧检验
（5） 分配比例：1:1，平衡设计和非平衡设计

效应量的假定：界值的确定
其他因素：根据协变量、脱落率、剔除率、依从性等具体情况进行适当调整。

三、随机原则与随机化技术

随机的核心：避免受试者的选择偏倚。
随机包括三个方面：（1）抽样随机：总体中的每个受试者个体被抽到的概率相同；（2）分组随机：分配到某组的机会相等；（3）试验顺序随机：先后接受的机会相同。
随机化的意义：（1）组间基线均衡可比；（2）统计方法是基于随机化的理论基础。
随机化分组：（1）固定随机化（简单随机化、区组随机化、分层随机化、分层区组随机化）；（2）动态随机（样本量小且分层因素较多，方法：偏币法、翁法、最小化法）。
随机注意事项：
（1） 保证随机化的重现性，随机数种子、分层、区组长度等参数可以重现随机序列。
（2） 随机数产生的时间接近药物编码时间。
（3） 利用统计软件模拟产生随机表对药物进行编码，研究者务必保证随机数序列的顺序不被破坏，严格按照试验用药编号的先后顺序随机入组，不能随意变动，否则破坏随机效果。（受试者的随机号=药物编号）

随机化操作流程

随机方案制定：研究者、申办方、随机方共同商讨决定。
受试者随机时间：签署知情之后，符合入组标准。随机化后，应尽快给予相应的处理或药物。随机的时间与接受处理的时间应尽量接近，切不可相隔太久，否则一定程度上破坏了随机性。
随机分配表编写：在盲法试验中随机分配表原则上应当由第三方统计师完成。随机分配表以及所有的随机化参数都需要记录到盲底文件中，放入密封签章的信封中保存。在揭盲前，应当对所有参与试验者保密。
随机化原则：（1）研究者和受试者均事先不知道分组；（2）研究者不能决定分配到哪一组；（3）不能根据已入组信息推测下一个分配组别。

中央随机系统

多中心临床试验，各分中心在受试者招募、随机入组、药物消耗等方面进度不同，可能导致试验超期、药物浪费等问题，通过人工管理（随机信封）很难进行有效控制。通过中央随机系统实现竞争入组。
中央随机系统包括的模块：受试者筛选、随机化、药物指定、药物供应管理、紧急揭盲、其他功能模块。

二、盲法技术

盲法的意义：避免观察者主观因素的影响，降低因“知晓随机化分组”而产生的偏倚。
盲法分类：双盲（double blind）。单盲（single blind）、开放（open label）。
双盲：研究者方和受试者方均不知道分组。
单盲：研究者方和知道分组，受试者方不知道分组。
开放：研究者方和受试者方均知道分组。
研究者方：研究者、评价研究者、数据管理员、统计人员、申办方。
受试者方：受试对象及亲属或监护人。
单模拟技术：仅制备一种与研究药物所对应的安慰剂。以假乱真
双模拟技术：制备与研究药物所对应的安慰剂，制备与阳性对照药所对应的安慰剂。
遮蔽技术：用深色物体遮挡，避免受试者知晓所接受药物的具体信息。
第三方评价：参与效应评价的研究人员是独立第三方（即使是非盲的）。

单模拟技术示意图：

双模拟技术示意图：

紧急揭盲

受试者发生紧急情况（SAE或需要抢救），必须知道受试者接受的药物，在双盲试验中，除盲底之外，准备应急信件或特殊流程，用药研究过程紧急揭盲。
应急信件：与药物编号为一一对应的关系，随编盲后的药物一同发送至研究中心。若受试者出现紧急情况，可拆阅对应编号的应急信件，完成紧急揭盲。应急信件一旦查阅，该受试者作为脱落病例处理。

盲底

盲底：随机编码的信息，密封保存。
盲底信息：随机编码、种子数、区组数、区组长度、分层因素等。盲底的产生具体可重复性。由独立统计师产生。密封保存在申办方或研究机构，也可委托第三方保存。
揭盲条件：数据库锁定，分析人群以及统计分析计划定稿后。

参考来源：临床试验统计学 2018版