AJP：斯坦福加速智能神经调控疗法治疗难治性抑郁症

目的：寻找有效、快速、安全、可耐受的抗抑郁疗法。间歇性theta爆发刺激(Intermittent theta-burst stimulation, iTBS)是一种非侵入性脑刺激疗法，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗难治性抑郁症。最近的方法学进展表明，目前的iTBS方案可以通过以下方式得到改善：1)每天以最佳时间间隔多次治疗患者；2)应用较高的总脉冲刺激剂量；3)精确定位左侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)到膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, sgACC)的回路。作者研究了斯坦福加速智能神经调控疗法(Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT)的可行性、耐受性和初步疗效，SAINT是一种加速的、高剂量的静息态功能连接MRI (functional connectivity MRI, fcMRI)引导下的iTBS方案，用于治疗难治性抑郁症。

方法：22名难治性抑郁症患者接受了开放标签的SAINT。fcMRI用于个性化定位每个患者左侧DLPFC中与sgACC最负相关的区域。以90%的静息运动阈值(根据皮层深度进行了调整)连续治疗5天，每天10次，共50次iTBS (每次1800个脉冲，两次iTBS之间间隔50分钟)。在SAINT前后进行了神经心理测试。

结果：1名参与者退出，余下的样本量为21。21名参与者中有19名(90.5%)达到缓解标准(定义为Montgomery-Åsberg抑郁量表评分小于11)。在意向治疗分析中，22名参与者中有19人(86.4%)达到缓解标准。神经心理学测试表明没有负面的认知副作用。

结论：SAINT是一种加速的、高剂量的iTBS方案，在fcMRI引导下靶向定位，具有良好的耐受性和安全性。需要双盲假对照试验来证实在这项初步研究中观察到的缓解率。本文发表在The American Journal of Psychiatry杂志。

1.引言

抑郁症是全世界致残的主要原因，每年大约有80万人自杀。新的抗抑郁疗法需要安全、可耐受、快速、持久和有效。

重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)刺激左侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)是一种经美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的非侵入性脑刺激技术，用于治疗难治性抑郁症。rTMS是将放置在头皮表面的磁线圈通电，产生一个高强度的磁场，磁场穿过头皮、颅骨和脑膜来刺激神经元组织。同一大脑区域的重复高频刺激通过长时程增强作用加强突触，引起功能连接的改变。有假说认为rTMS对核心抑郁症状的作用机制是通过间接抑制从左侧DLPFC到膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, sgACC)的功能连接来介导的。

最近FDA批准了一种更有效的rTMS形式，称为间歇性theta爆发刺激(intermittent theta-burst stimulation, iTBS)，它显著缩短了rTMS治疗时间(从37分钟缩短到3分钟)，并产生了等效的抗抑郁反应。FDA批准的rTMS和iTBS疗程包括6周的每日刺激(每日600次iTBS脉冲)，一项试验已经证实了32%的患者表现出缓解，49%的患者有反应。研究表明，iTBS的疗效可以通过加速、间隔刺激、更高的总脉冲剂量和个体化靶向定位来提高。

我们使用功能连接MRI (functional connectivity MRI, fcMRI)引导靶向定位，研究了加速高剂量iTBS方案的安全性、耐受性和初步疗效。该方案包括连续5天(周一至周五)，每天10次的iTBS治疗(每次1800次脉冲，间隔50分钟)，刺激靶点是左侧DLPFC，在每个参与者中，该区域与sgACC区在功能上最负相关。该方案被称为斯坦福加速智能神经调控疗法(Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT)，以区别于其他没有个性化靶向、50分钟间隔或高脉冲剂量的加速TMS方案。我们对SAINT的初步调查显示，该方案在一小群患有严重且难治性抑郁症的参与者中有效(这些参与者未包括在本研究中)。我们在此描述的研究建立在我们的初步报告的基础上，通过在一个更大、更普遍的难治性抑郁症参与者队列中测试SAINT，来检查这种方法的可行性、安全性和初步有效性。

2.方法

2.1参与者

根据DSM-5标准的定义，参与者目前需要经历非精神病性重度抑郁发作，作为重度抑郁症或双相II型障碍的一部分，并且对至少一种抗抑郁药物没有反应。在筛查时，参与者17-项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D)得分不小于20，尿液药物筛查为阴性，如果是女性则尿液妊娠试验为阴性。如果参与者有任何rTMS禁忌证，如癫痫发作史、头部金属植入物、心脏起搏器或神经系统疾病，则排除他们。参与者是通过斯坦福大学的抑郁症研究诊所招募的(广告和诊所推荐)。

23名参与者(年龄19-78岁，13名女性)参与了这项研究。一名参与者在入组后被筛选出来，因为他有非常高的运动阈值(大于90%的机器输出)，一名既往有多次治疗不耐受史的参与者在刺激第一天后因焦虑退出。最终的样本是21名参与者(年龄19-78岁，12名女性)。19名参与者被诊断为重度抑郁症，2名被诊断为双相II型障碍且目前处于抑郁发作期(大于1年)。表1总结了参与者的人口学特征和治疗史。在整个研究过程中，参与者被要求保持他们的抗抑郁治疗方案。当六名参与者不再满足缓解标准并再次满足研究的入组标准(HAM-D评分不小于20)时，他们被撤回。平均治疗间隔时间为20.5周(SD=6.6)。

表1.所有参与者(N=21)的人口统计学信息和治疗史

所有研究程序都是按照《赫尔辛基宣言》中概述的道德标准进行的。该研究得到了斯坦福大学机构审查委员会的批准，所有参与者在参与任何研究程序之前都提供了书面知情同意。

2.2功能MRI

在刺激过程之前，每个参与者都进行了结构MRI和静息态功能MRI (functional MRI, fMRI)扫描。MRI扫描均使用斯坦福大学认知和神经生物学成像中心的3-T GE Discovery MR750扫描仪和32通道成像线圈，使用同步多层(simultaneous multi-slice, SMS)成像序列，加速因子为3 (SMS = 3)，它同时收集三个等距的轴向切片。在2秒的重复时间内共采集29组三层，共87层。在8分钟的静息态扫描中，参与者被要求让他们的思想游离，避免重复的想法，保持眼睛睁开，并将注意力集中在一个中心注视点上。

2.3斯坦福加速智能神经调控疗法

采用MagVenture MagPro X100 (MagVenture A/S, Farum,丹麦)系统进行iTBS治疗；在2秒的串(trains, 5赫兹)中，以8秒的串间隔给予60个周期刺激，每个周期包含10个50赫兹的三脉冲爆发刺激(bursts)。刺激每小时进行一次。每天10次(18000脉冲/天)，连续5天(共90000脉冲)。以90%静息运动阈值(resting motor threshold, rMT)进行刺激。应用深度校正，以在功能靶区深度持续达到90%的rMT。为了安全起见，刺激从未超过120% rMT。每次治疗时，使用Localite神经导航系统(Localite GmbH, Sankt Augustin，德国)将TMS线圈放置在个性化刺激靶点上。参见图1，了解SAINT和FDA批准的iTBS协议之间的差异。在治疗之间，参与者坐在一个预留的等候区，这里没有研究人员或其他患者。这样做既是为了限制与研究人员的互动时间，也是为了防止群体效应。所有的iTBS治疗都是在斯坦福大学精神病学和行为科学系门诊进行的。

图1. 斯坦福加速智能神经调控疗法(Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT)不同于目前FDA批准的iTBS方案的三个方面。SAINT采用个体化靶点 (图A)、加速、间隔刺激 (图B) 和高脉冲剂量 (每个疗程见图B，整体疗程见图C)。经美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准的间歇性theta爆发刺激 (intermittent theta-burst stimulation, iTBS) 方案包括每天以120%静息运动阈值对左侧背外侧前额叶皮层 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 进行600次脉冲刺激，持续6周。左侧DLPFC通过头皮测量来定位。

在我们的研究中，使用功能MRI扫描，以左侧DLPFC (图A，区域1) 的功能连接区域为靶点，该区域与膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, sgACC) (图A，区域2) 最负相关。之所以这样做，是因为先前的神经影像学结果表明，左侧DLPFC受刺激区域和sgACC之间的负相关关系越高，临床结果就越好。图B总结了每天的10次治疗，每次治疗1800次，总共每天18000次脉冲 (ISI=intersession interval，治疗间隙)；选择1800次脉冲是因为这是盲法iTBS试验中探索的唯一脉冲剂量。此外，1800次脉冲已被证明可以产生皮质兴奋性的持久变化，并最佳地产生预期的细胞变化。先前的一项研究表明，61%对重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)无反应的患者在进一步治疗后有反应，这表明FDA批准的方案可能剂量不足；在图C中，虚线表示FDA批准的TMS剂量在剂量-反应曲线上的位置。我们的SAINT方案的5天疗程为FDA批准方案的5倍脉冲剂量。

2.4临床评估

在SAINT前后，采用临床和自我报告评估抑郁症状和自杀倾向(HAM-D, Montgomery-Åsberg抑郁评定量表[Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS], Columbia-自杀严重程度评定量表[Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS；自杀意念子量表]，贝克抑郁量表-II [Beck Depression Inventory–II, BDI-II])。在每天的10个刺激疗程结束时，研究人员使用6条目HAM-D评估抑郁症状。每天完成青年躁狂评定量表以评估轻躁症。

在SAINT前后进行了一系列的神经心理学测试，以捕捉任何神经认知方面的副作用。使用了霍普金斯语言学习测试修订版、简短视觉空间记忆测试修订版、韦氏成人智力量表第4版的子测试和Delis Kaplan执行功能系统的几个测试。

2.5用于靶点生成的fMRI分析

使用基线静息态扫描为每个参与者生成个性化的左侧DLPFC靶点。所有分析都是在参与者自己的大脑空间中进行的。使用统计参数映射程序(Statistical Parametric Mapping, SPM12)根据典型方法对静息态扫描进行预处理。静息态扫描经过运动校正和采样(resliced)。然后将T1加权结构像与静息态配准(co-registered)。然后，使用基于组织概率图的SPM分割，将T1加权结构图像变换到蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)空间的估计参数。这些归一化参数被倒置，并应用于左侧DLPFC (Brodmann's area [BA] 46)和sgACC (BA25)的感兴趣MNI空间区域，以将这些感兴趣的区域映射到个体参与者的大脑。参与者空间的感兴趣区域随后被resliced、平滑和二值化，以匹配静息态扫描的维度。

【补充材料】

静息态扫描使用3毫米高斯核进行空间平滑，使用全局信号的线性模型去趋势，并通过带通滤波保持典型的静息态频率(0.1Hz-0.01Hz)。采用SPM12对齐(realignment)算法进行运动校正。算法参数设置为加权运动校正准确率和计算速度的完成度(质量0.95，分离2mm)。

左侧DLPFC的参与者空间感兴趣区域形成了TMS线圈放置的搜索区域。采用两种不同的算法来确定线圈的放置位置。第一种算法使用分层聚集聚类算法将左侧DLPFC、左侧和右侧sgACC体素分类为功能亚区。然后为每个功能亚区创建最准确反映中值时间序列的体素时间序列，并计算从左侧DLPFC和sgACC的所有功能亚区中提取的所有选定时间序列之间的相关系数。使用中值时间序列而不是平均时间序列，因为中值不容易受到高信号异常值的影响。第二种算法基于三个因素确定最优的靶向左侧DLPFC亚区：左侧DLPFC亚区与sgACC亚区的净(net)相关性/负相关性、亚区的大小和亚区的空间集中度。然后使用Localite TMS导航软件程序创建选定的左侧DLPFC亚区的全脑相关系数的三维地图，并用于靶向线圈的放置。单个被试靶点位置参见图2。

【补充材料】

第一种算法使用体素时间序列之间的Spearman相关系数作为连接测量。功能亚区定义为所有体素成对彼此相关，且Spearman相关系数rho大于或等于0.5。每个参与者的左侧DLPFC被细分为许多功能亚区。对于双侧sgACC重复相同的过程，使用分层凝集聚类 (hierarchical agglomerative clustering) 算法根据双侧sgACC内的相关系数模式定义每个功能亚区的大小和形状。对于左侧DLPFC中的每个功能亚区和双侧sgACC中的每个亚区，通过找到与该亚区的中值时间序列最相关的单个体素时间序列来创建单个时间序列值。一旦确定了每个亚区的单个时间序列，左侧DLPFC功能亚区和双侧sgACC亚区之间的所有Spearman相关系数形成了一个相关矩阵。

然后采用第二个算法来选择最优的左侧DLPFC亚区。该决策算法考虑了每个左侧DLPFC亚区与双侧sgACC的净相关/负相关量。这个值是用所有相关系数乘以所有双侧sgACC亚区的大小的总和来计算的。该决策算法还考虑了左侧DLPFC亚区的大小 (更大的簇[clusters]更容易被TMS线圈瞄准) 和组成亚区的体素的空间集中度。空间集中度：计算构成一个亚区的每个体素之间的所有三维欧氏距离的平均值，然后将亚区体素的大小除以欧氏距离。净负相关关系、左侧DLPFC亚区大小和亚区的空间集中度是影响决策算法的3个参数。

图2. 单个靶点位置与10-20系统F3位置的平均坐标进行比较。F3的平均位置(在MNI坐标-35.5、49.4、32.4处) 用蓝色表示。靶点的颜色代表Montgomery-Åsberg抑郁量表得分变化的百分比，暗红色表示更大的变化。到F3的平均距离为25.18 mm (SD=6.15)。

2.6临床结果分析

所有统计分析均使用SPSS 25版本(IBM, Armonk，纽约州)进行。p=0.05为统计学显著性水平。丢失的数据未被输入。

我们的主要观察指标是MADRS评分从基线到SAINT后的即刻变化，MADRS评分用于计算响应(response)率和缓解(remission)率。17-条目和6-条目HAM-D和BDI-II评分的降低被用作抑郁症严重程度的次要结果指标。响应的定义是在这些量表上减少≥50%。缓解被定义为MADRS得分＜11分，17-条目HAM-D得分＜8分，6-条目HAM-D得分＜5分，BDI-II得分＜13分。在所有尺度上观察了SAINT处理的地板效应，初始线性混合模型产生的残差不是正态分布的，这是由Shapiro-Wilk测试确定的。因此，使用广义线性混合模型评估MADRS、6-条目和17-条目HAM-D和BDI-II评分的变化，该模型使用复合对称协方差结构、Satterthwaite近似自由度，并对系数进行鲁棒性估计，以处理违反模型假设的情况。评估了时间、治疗过程(初始与再治疗)、对传统rTMS无反应的治疗史的固定效应，以及他们的交互效应。所有事后两两比较都经过了Bonferroni校正。

每日6-条目HAM-D评分用于计算达到响应标准(比基线减少≥50%)和缓解标准(评分<5)所需的刺激天数。使用生存分布均等的Breslow检验进行Kaplan-Meier生存分析，以确定对传统rTMS无反应的参与者与其他参与者在达到响应和缓解标准的天数上是否有显著差异。使用C-SSRS的自杀意念子量表、17-条目HAM-D的第3项和MADRS的第10项评估自杀倾向。响应被定义为这些评分比基线降低≥50%，缓解被定义为0分。只有当基线评分＞0时才计算响应。得分是有序的，分数的变化是通过一个多项式链接的广义线性模型来评估的，该模型复合了对称协方差结构、Satterthwaite近似自由度、以及针对违反模型假设的可靠系数估计。

采用配对t检验对SAINT前后的神经心理测试得分进行比较。霍普金斯语言学习测试修订版的总分数、简短视觉空间记忆测试修订版的延迟回忆测试总分数、Delis Kaplan执行功能系统的塔测试违反规则次数，都违反了正常假设。因此，我们使用Wilcoxon符号秩检验来评估SAINT诱导的这三个指标的性能变化。17名参与者的神经心理测试数据可用。

3.结果

3.1安全性

无严重不良事件发生。如前所述，一名有多重治疗不耐受史的参与者在刺激第一天后因焦虑退出。其他参与者报告的唯一副作用是刺激部位和刺激过程中面部肌肉的疲劳和不适。SAINT后神经心理学测试未显示负面认知副作用。在认知抑制测量方面的表现显著改善(Delis Kaplan执行功能系统颜色-单词抑制任务，t=4.92, df=16, p<0.001; d=1.19;颜色-单词抑制切换任务，t=3.77, df=16, p=0.002, d=0.91)。这些改善在多重比较校正后仍然有效(Bonferroni校正显著性水平，p<0.004)。其他神经认知任务没有显著改变。

3.2抑郁症状

广义线性混合模型分析显示，刺激天数对平均6-条目HAM-D得分有显著影响(F=62.70, df= 5,43, p<0.001)(图3A)，而刺激周对平均MADRS得分有显著影响(F=90.42, df= 3,9, p<0.001)(图3B)，所有随访时间点的评分均显著低于基线水平(Bonferroni校正两两比较，p<0.01)。这些结果概括了17-条目HAM-D (F=51.77, df=3, 12, p<0.001)和BDI-II (F=19.04, df=3,19, p<0.001)的结果。响应率(MADRS评分比基线降低≥50%)为90.48%，所有响应者在SAINT后均缓解(MADRS评分<11)。在意向治疗分析中，22名参与者中有19人(86.4%)符合缓解标准。

图3.难治性抑郁症患者在斯坦福加速智能神经调控疗法(Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT)期间和之后的抑郁评分变化。

图A显示了所有参与者每天6-条目汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D)的平均得分。

图B显示了所有参与者在基线(0周)、刚经过SAINT (1周)和SAINT后2周和4周(3周和5周)时的平均Montgomery-Åsberg抑郁量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS)。

图C和D分别显示每日6-条目HAM-D得分和每周MADRS得分。通过重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)将过去接受过或没有接受过rTMS治疗的参与者分开。对于六名复发抑郁并再次符合研究入组标准的参与者，采用相同的SAINT方案进行治疗。

图E和F分别显示初始治疗和再治疗的每日6-条目HAM-D评分和每周MADRS评分。在5天的SAINT治疗期间，初始治疗和再治疗之间的每日平均HAM-D得分是相等的。基线时(0周)和SAINT后(1周) MADRS评分的平均值在初始治疗和再治疗之间是相等的。治疗后2周和4周(3周和5周)，这种效果仍然相当。所有图中的虚线水平线表示缓解标准，误差条表示标准差。对于图A和B，显著性与基线进行比较；对于C-F，是组间显著性。p值是Bonferroni校正值。*p<0.05. **<0.01. ***<0.001.

所有临床评估的结果相似(表2)。SAINT一个月后，70%的参与者继续满足缓解标准(1个月的响应率和缓解率见表2)。

表2. 斯坦福加速智能神经调控疗法 (Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT) 治疗难治性抑郁症后立即和1个月后的临床评估得分

SAINT的一个假设是，传统的rTMS提供的累积刺激不足以诱导某些患者对抑郁症的响应和缓解。我们纳入了对传统rTMS无反应的参与者(rTMS无反应者，N=6)，从而部分验证该假说的正确性。当将无响应组与其他参与者进行比较时，我们发现常规rTMS无响应组在基线时具有相似的6-条目HAM-D (图3C)和MADRS (图3D)得分。广义线性混合模型分析揭示了组别的主效应(F=7.85, df=1,23, p=0.010)，以及组别和治疗日的交互效应(F=4.45, df=5,43, p=0.002)，Bonferroni校正后的事后比较显示，在治疗第1、2、3天，有TMS无效史的参与者中，6-条目HAM-D得分显著更高(图3C)。虽然TMS无响应者在SAINT后的每个随访时间点的MADRS评分均较高，但组别的主效应(F=5.67, df=1,4, p=0.072)、组别和时间的交互效应均未达到统计学意义(F=1.08, df=3,9, p=0.405) (图3D)，表明有常规rTMS无效史的参与者需要更长的时间才能有反应，但最终的治疗效果与其他参与者相似。

3.3达到响应和缓解状态的治疗天数

在参与者达到响应标准之前完成SAINT的平均天数(相比于基线6-条目HAM-D得分下降≥50%)为2.30 (SD=1.13；约23个10分钟的治疗；N = 20；一名参与者每日的6-条目HAM-D评分缺失)，达到缓解的平均天数(6-条目HAM-D评分<5)为2.63 (SD=1.21;约26次10分钟治疗；N=19；1名参与者没有达到6-条目HAM-D缓解标准)。

Kaplan-Meier生存(survival)分析显示，之前对6周rTMS治疗过程没有响应的参与者(N=6)需要更多的治疗天数来达到响应标准(χ2=4.36, p=0.037；平均=3.00天，SD=0.63；约30次10分钟治疗)，缓解标准也接近统计学显著性（χ2=3.56，p=0.057；平均=3.20天，SD=0.84；约32次10分钟治疗；N=5；一名参与者不符合缓解标准）。

【生存分析(Survival analysis)】

研究生存时间和危险因素之间关系的一种统计方法，对于某些疾病，不在短时间内判断预后，而是对患者进行随访，分析一定时间后患者生存或死亡的情况。Kaplan-Meier法：描述单变量和生存之间的关系且只针对分类变量，如两种治疗方案。可以使用SPSS进行分析。

3.4自杀量表

在按方案分析(per-protocol)的21名参与者中，19人在C-SSRS筛查时报告了一定程度的自杀倾向，20人报告了17-条目 HAM-D中第3条目的自杀倾向，21人报告了MADRS中第10条目的自杀倾向。自杀量表得分的变化通过一个具有多项式链的广义线性模型进行评估。SAINT后，在所有随访时间点，C-SSRS (χ2= 16.40, df=1, p<0.001)、17-条目HAM-D中的第3条目(χ2= 31.06, df=3, p<0.001)、MADRS中的第10条目(χ2=46.86, df=3, p<0.001)均显著减少(见表2)。SAINT后一个月，80%-100%的参与者在这些测量量表中仍处于缓解状态(见表2)。

3.5再治疗效果

6名参与者在不再满足缓解标准并再次满足入组标准后进行了再治疗(治疗之间的平均时间为20.5周，SD=6.6)。在治疗疗程之间，每日6-条目HAM-D评分(广义线性混合模型，F=2.60, df= 1,18, p=0.124)或每周MADRS评分(F=0.00, df= 1,65, p=0.985)均无显著差异(图3F)。治疗和时间之间没有交互作用(MADRS: F=2.25, df=3,98, p=0.087; 6-条目HAM-D: F=0.91, df=5, 59, p=0.481)。在治疗疗程之间，基线和随访的每日6-条目HAM-D和每周MADRS评分均相似(Bonferroni校正两两比较，p>0.05)。

4.讨论

本研究的目的是检验加速、高剂量、fcMRI引导的iTBS治疗方案(SAINT)治疗难治性抑郁症的安全性、可行性和初步疗效。我们发现，SAINT在5天内显著降低了难治性抑郁症患者的抑郁症状和自杀倾向，没有负面的认知副作用。我们观察到的缓解率高于现有难治性抑郁症治疗开放标签研究报道的缓解率，包括FDA批准的标准rTMS方案(37%)、ECT (~48%)、氯胺酮(31%)。我们观察到的SAINT缓解率和标准rTMS方案缓解率的差异可能是由于间隔刺激时间、加速递送刺激、高脉冲剂量、个体化靶向、更高的假刺激效应，或上述因素的组合。这些元素的单独贡献不能从这项研究中确定，因为它们没有被单独研究。需要双盲试验来确定假刺激效应的作用。

我们的SAINT方案中的50分钟间隔补充了基础神经科学研究和人类生理学数据的证据，这些证据表明，每天多次间隔的iTBS治疗比每天相同量的单次治疗效果更好。多次、间隔治疗也被证明可产生累积的非线性临床症状改善。间隔时间可能很重要，因为50-90分钟的间歇刺激已被证明对突触加强有累积效应，而间隔40分钟或更短则没有这种累积效应。同样，一些研究表明，与单一的刺激相比，间隔15分钟向运动皮层发送的两个theta爆发刺激不会增加皮层的兴奋性。最后，左侧DLPFC活性已被证明与rTMS后10分钟的sgACC激活相关；这种相关性在rTMS后27分钟就降低了，而这些区域之间的相关性在rTMS后45分钟达到最低点，即假设的最佳刺激时间。综上所述，这些数据可以解释先前报道的针对抑郁症的加速iTBS刺激方案的有限响应率(39%)，该方案使用15分钟的间隔时间，在4天内进行了20次治疗。相比之下，先前的一项研究在2天内进行15次常规rTMS治疗后，获得了相似的缓解率(43%)。然而，该研究的间隔时间为15分钟，是一项随机对照试验，因此不能直接与我们的响应率进行比较。

在我们的研究中使用的功能连接引导的靶向方法可能有助于我们观察到的90%的缓解率。左侧DLPFC是一个大的脑区，由几个子脑区组成，其中一些与sgACC活动相关，一些与sgACC活动负相关。最近的研究表明，这些相关和负相关的子区域是不同情感回路的一部分；刺激与sgACC负相关的左侧DLPFC的一个子区域可以减少忧郁症状，导致较低的MADRS得分。相反，靶向与sgACC相关的左侧DLPFC子区可减少焦虑症状，并降低焦虑评分。焦虑靶点在5厘米规则线圈位置范围内，而忧郁靶点在BA46内更前和更外侧。我们的靶向方法与之前研究中确定的产生最大临床变化的靶点基本一致，该靶点已被证明以BA46为中心。我们进一步扩展了这一策略，根据与sgACC功能子区的相关/负相关程度将BA46区域划分为功能亚区。

我们的靶点定位方法的个体化可能也很重要；在健康个体中进行的一项试验表明，使用个体化功能连接引导的靶向方法刺激左侧DLPFC，可以诱导左侧DLPFC和sgACC之间的功能连接发生预期变化。最近的一项交替TMS-fMRI研究表明，当使用个体化功能连接引导靶点定位时，所有参与者的刺激从左侧DLPFC传播到sgACC。相比之下，一项单独的研究从解剖学上定义了左侧DLPFC (BA9/BA46的边界)，只有44%参与者的刺激传播到sgACC。通过刺激每个个体与sgACC最负相关的左侧DLPFC子区，我们可能减少了信号传播到预定大脑靶点的可变性，并提高了核心抑郁症状的治疗效果。需要更多的研究来确定个性化fcMRI引导的靶向方法相对于基于组平均fMRI数据的fcMRI引导的方法的重要性。临床研究需要直接比较有无个体化靶向定位的iTBS/rTMS方案的缓解率。

我们的SAINT方案的总脉冲剂量是FDA批准的iTBS方案的5倍，并且刺激密度更高(5天90000次脉冲，而标准的iTBS是6周18000次脉冲)。先前的研究发现，在对rTMS治疗过程没有响应的个体中，有61%对额外的rTMS治疗疗程有响应，而较高的总脉冲剂量与更高的疗效相关。最近的一份报告显示，rTMS治疗次数与抑郁症症状评分之间存在非渐进的负线性关系。这表明较高的脉冲总剂量可能会进一步减少抑郁症状。对更高脉冲剂量的明显需求与对其他神经精神疾病的深部脑刺激是一致的，在这些疾病中，每天进行约500000次刺激脉冲。我们的SAINT方案使用相当于6周标准的iTBS治疗方案(每天18000次脉冲)的刺激量。在我们的研究中，30%的参与者在第一天刺激后达到了响应标准(N=6/20；一个参与者缺失了每天的6-条目HAM-D评分)，这相当于iTBS/rTMS对该治疗耐药性水平的响应率。在我们的研究中，对既往rTMS无响应的患者在接受一天的SAINT治疗后均无响应(见图3)，而在5天方案结束时，这些既往rTMS无响应的患者中有83%有响应。我们的研究每天给予的TMS次数是最多的，也是我们所知的所有研究中总TMS脉冲剂量最高的。FDA批准的标准rTMS方案可能受益于较高的总脉冲剂量。

在我们的研究中，先前rTMS无响应者需要更多的刺激疗程来产生临床显著响应。这有可能是因为难治性更高的抑郁患者的神经可塑性受损。因此，高难治性的个体可能需要更高的脉冲剂量来产生抗抑郁响应，而难治性程度最高的个体可能需要维持iTBS治疗，甚至植入皮质刺激器来诱导和维持抗抑郁药反应。

我们的研究存在着几点局限性，包括样本量小和开放标签的设计。我们研究的小样本量意味着治疗效果可能受到与抽样偏差相关的未知因素的影响，这表明需要更大样本量的双盲假刺激对照试验。此外，没有假刺激对照组，我们不能排除的可能性是目前的结果主要由于假刺激效应；一项针对患有难治性抑郁症的退伍军人的多中心rTMS试验发现，真刺激组(40.7%)和假刺激组(37.4%)的缓解率相当。SAINT的假刺激效应可能特别高，因为治疗的频率(每天10次)和这种方法的新颖性。然而，先前的研究发现，高度难治性个体(就像本研究中的许多参与者一样)对1800脉冲的iTBS疗程没有假刺激效应，此外，一项观察性研究监测124名难治性抑郁症患者接受常规治疗(药物、心理治疗、ECT)的情况，治疗1年后的缓解率为3.6%，表明该人群中自发缓解的发生率较低。本研究中观察到的缓解率高于以往开放标签研究治疗难治性抑郁症的报道。需要双盲假刺激对照试验来确定假刺激效应对SAINT观察到的高缓解率的贡献。

进一步的方法不确定性包括刺激单个脑区，固定刺激频率，固定间隔时间，以及缺乏状态依赖性刺激。个性化刺激频率可能导致更快、更持久的反应，不同的皮质兴奋性特征可能需要不同的间隔时间。最后，最近的研究表明，使用实时EEG触发的TMS对特定的大脑状态施加刺激可以增加皮层对刺激的反应。

总之，我们的高剂量、加速、fcMRI引导的iTBS方案(SAINT)初步是安全、可行的，并与抑郁症的高缓解率相关。SAINT在治疗自杀倾向方面的潜在疗效和短疗程，提示SAINT可以提供一种快速确保自杀患者安全的方法。然而，还需要更大的、双盲假刺激对照试验来证实这项初步研究的结果。我们对目前的结果保持谨慎的态度，因为这是一个开放标签的研究，具有与不受控制的研究相关的所有缺点。

总结：这项开放标签研究针对难治性抑郁症患者，提出了一种高剂量、加速、功能连接(由静息态功能磁共振成像计算的)引导的间歇性theta爆发刺激(Intermittent theta-burst stimulation, iTBS)方案——斯坦福加速智能神经调控疗法(Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT)。研究采用了个性化靶点定位方法，精确定位左侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)到膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, sgACC)的回路。研究初步证明该治疗方案安全可行，在快速缓解抑郁患者自杀倾向方面具有潜在临床应用。