综述：重复经颅磁刺激rTMS对静息态功能连接的影响

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大脑被组织成网络，这些网络会根据认知需求和外部刺激进行动态重组。近年来，重复经颅磁刺激(rTMS)作为一种非侵入性手段被越来越多地用于调节皮质生理功能，其作用范围既包括刺激部位近端(proximal)，也包括远端(distal)与以及与近端目标相连的区域。鉴于这些网络水平的神经调节作用，试图利用网络连接信息来改善神经调节控制和干预结果的研究迅速增长。然而，rTMS对网络水平效应的作用机制仍然知之甚少，主要基于从刺激近端发现的启发。为了弥补这一差距，本文对33项rTMS研究进行了系统回顾，这些研究采用了fMRI静息状态功能连接(RSFC)的基线和rTMS后测量方法。文献综合显示，不同研究在刺激参数、研究群体和连通性分析方法方面存在差异。尽管存在这种可变性，但可以观察到，阳性的rTMS会引起RSFC的显著变化，但流行的低频抑制/高频促进启发式支持的rTMS近端效应并不能完全描述远端连接的结果。这篇综述还指出了其他重要的考虑因素，包括rTMS引起的大部分变化是在受激功能网络之外发现的，这表明rTMS效应倾向于跨网络传播。因此，未来的研究可能希望采用常规和系统的框架，如本文所采用的Yeo功能连接分割图集，以更好地描述网络水平的效应，有助于这些快速发展的非侵入性干预的有效性。

1.简介
重复经颅磁刺激(rTMS)是一种成熟的非侵入性神经调节技术，它使用刺激线圈传递电磁脉冲，在大脑中诱导电流，从而调节神经组织。

随着这一领域的发展，研究人员对刺激强度、频率、持续时间和目标位置的变化如何影响调节效果有了更好的理解。例如，根据大脑活动的测量，5 - 20hz的刺激频率通常会增加皮层反应或运动诱发电位，并经常与行为促进联系在一起。相反，频率低于5hz的刺激往往会导致脑血流减少和神经反应和行为的抑制。这反过来又创造了一种支配该领域的强频率依赖启发式，尽管一些研究报告的发现并不遵循这一经验法则。

在过去的几年里，网络神经科学也有一股强大的运动，其中大脑被视为交互区域的连接体，同步活动以实现认知。特别是，广泛的神经成像研究已经导致了将大脑描述为一组大规模的、本质上有组织的网络，它们动态互动以控制行为。例如，在执行任务时，默认模式网络(DMN)由内侧前额叶皮层、海马体和后顶叶皮层组成，倾向于失激活。而侧额叶和顶叶的中央执行网络(CEN)则被激活。此外，Seeley等人利用无任务的内在连通性分析，证明了两个独立于DMN的可分离网络的存在:与情感和认知功能相关的显著网络和执行控制网络，进一步证明了与人类行为相关的多个大脑网络可以分离。这些发现导致了一种主流观点，即大脑网络之间和内部的交流允许动态控制行为。这种从单个脑区域到综合脑网络的特征转变意味着，rTMS等技术的局灶性神经调节也可能通过网络内连接和网络间的相互作用影响远端脑区域。

与这一网络观点一致的是，rtms诱导的近端神经活动变化与解剖或功能连接的远端大脑区域的变化有关。例如,通过测量rTMS应用在左边感觉运动皮层(M1 / S1)对BOLD信号的作用表明,超阈值 rTMS增加了刺激区域和辅助运动区(SMA)的信号,同时降低侧M1 /S1的信号。虽然这些远程效应可以用刺激引起的外周肌肉反应的传入反馈来解释，但作者通过测试亚阈值rTMS的作用来证明这一解释是不够的。事实上，虽然这种强度没有引起任何肌肉反应，BOLD的变化仍然被观察到。有趣的是，这些变化没有在刺激区观察到，但在SMA、双侧前运动皮层和对侧M1/S1中，可能是由于电信号通过解剖连接的纤维或这些部位之间的功能连接进行传播。

自从这些开创性的研究以来，测试基于连接的rTMS的研究数量稳步增长，这些研究建议通过与可访问的近端皮层区域的连接，间接地针对大脑远端区域。例如，通过强烈的基线静息状态功能连接(RSFC)刺激顶叶区域到海马靶区，Wang等人表明，rTMS能够修改这些结构之间的连接。当rTMS应用于前运动皮质以调节岛叶时，也发现了类似的有希望的结果。有趣的是，这项研究发现1hz和10hz的rTMS都能诱导功能连接的增强，尽管这两种频率的rTMS之前已经被认为对近端刺激区域的活动有相反的影响(抑制：1hz和兴奋：10hz)。这个有趣的结果也在其他研究rTMS下游效应的研究中被发现。例如，Eldaief等人通过对属于默认模式网络结构的左侧后下顶叶应用1hz和20hz的rTMS，发现1hz的rTMS(传统上的抑制)增加了受刺激节点和海马形成之间的RSFC，而20hz的rTMS(传统的兴奋性)与这些节点之间的连通性下降有关。这些结果表明，rTMS对受激区域活动的影响可能与下游、远端对连通性的影响方向不直接对应。因此，这项预先注册的、系统的综述的目标是系统地研究rTMS频率对RSFC变化的影响，并描述这些研究中使用的参数空间。

新出现的观点强调了理解这些关系的重要性，即rTMS治疗重度抑郁症的疗效是由受刺激部位背外侧前额叶皮层(DLPFC)和亚属前扣带皮层之间的连通性强烈预测的。这些研究证实了研究rTMS对功能连接的影响对优化靶向方法的重要性，从而确定了基于rTMS的干预措施的有效性。考虑到关于受刺激部位的研究之间存在很大的差异，研究rtms诱导的功能连接变化的分析类型，以及显示显著变化的大脑区域，这篇综述的结果是根据受刺激部位的静息状态功能网络的变化，作为网络内或网络外的变化。该方法基于7个静息态功能网络的广泛应用，可以进一步表征与近端刺激目标相关的远端效应。因此，本综述的目的是在测试全脑rTMS效应的研究中确定系统的共性，并提供前瞻性的实践建议，以最好地推进理解和改进这一重要技术的应用。

2.结果
2.1 描述性统计
如图1所示，在33项研究中，受试者群体、TMS目标和刺激参数存在相当大的可变性(详细描述见表S1)。

图1 文献综述的研究特点。a)历年累计发表文章数。b)患者和健康志愿者的比例。c) DM:默认模式、FL:额缘神经网络、SM:躯体运动网络、VA:腹侧注意网络、O:其他网络和学习特异性网络的受激网络分布。d) aMRI定位TMS的方法:解剖型MRI、功能型MRI。e)常规单频和模式协议的rTMS频率。f)相对于运动阈值的刺激强度(静息运动阈值:90%;或主动运动阈值:7.5%的纳入研究)。

2.2定量研究
2.2.1刺激频率的影响
2.2.1.1常规抑制方案(1Hz, cTBS, iQPS)的效果
在报告了传统抑制方案结果的10项研究中，7项与阳性刺激导致的连通性增加相关(见方向栏)，1项与连通性降低相关，1项报告了两个方向的变化。剩下的研究没有发现活动rTMS后的任何变化。这表明，与近端效应相反，这些常规抑制方案大多增加了RSFC测量的神经功能。此外，两项研究报告了假对照条件的影响;其中一项发现连通性没有变化，而另一项发现连通性下降。两项进一步的研究报告了阳性刺激与假刺激，其中一项发现没有差异，另一项发现阳性刺激的RSFC更高。

2.2.1.2常规兴奋性治疗的效果
确定了25项使用常规兴奋性方案的研究，其中17项报告阳性rTMS的结果。在这17项研究中，9项研究显示连接增强(53%)，3项研究显示功能连接减弱(18%)，其他5项研究(29%)没有报告阳性刺激后的任何变化。尽管变化更大，结果表明，兴奋性治疗主要增加RSFC。

10项研究报告了假刺激的效果，其中8项没有观察到显著的变化，其余2项报告了连通性下降。另外两项研究在同一方案中联合使用1 Hz和10 Hz刺激，但未报告阳性或虚假刺激的任何结果，因此未在这些表中列出。

2.2.2网络变化
为了更好地理解分布式脑网络中rTMS效应的本质，在这些研究中考虑rTMS诱导的变化相对于受刺激网络的位置是有用的。在21项报告了与阳性的rTMS相关的RSFC显著变化的研究中，影响通常发现在受刺激网络之外(n=17,81%)，而9项研究(43%)发现在受刺激网络内的影响。在这些研究中，有5个研究报告了刺激网络内外的效应(24%)。

如图2所示，几乎所有对节点都观察到了调节效应，相对较大比例的研究针对躯体运动网络，导致所有其他网络的变化。然而，正如前面提到的，额-边缘神经网络是最具针对性的神经网络，这些研究中的大多数(14个研究中的9个)没有提供关于rTMS对RSFC的影响的独立于临床反应的信息，因此它们没有出现在图中。通过分类结果根据周期(1、5、10、20 Hz)和图案(cTBS,iQPS,iTBS,eQPS)刺激协议,这个数字表明,虽然传统兴奋周期协议(5、10、20 Hz)倾向于产生增加RSFC变化,图案的协议更频繁地导致RSFC减少。

图2 rtms诱导的RSFC的变化通过静息状态功能网络，每种刺激协议分为常规抑制/兴奋性和周期性与模式脉冲序列(周期性常规抑制:1Hz，周期性常规兴奋性:5、10和20Hz;常规抑制模式:cTBS和iQPS;常规兴奋性模式:iTBS和eQPS)。每个箭头的起始点表示被刺激的网络，每个箭头的头部表示一个网络，在这个网络中可以观察到相应的rtms诱导的变化。箭头的厚度表示发现相同结果的研究的数量(例如，FL-DM较厚，因为有4个研究与这些网络之间的变化有关)。蓝色箭头表示rTMS后RSFC增加，红色箭头表示RSFC减少。

2.3.综述中变异性的来源
2.3.1研究群体
如图1所示，在被审查的研究中，大约有三分之一的研究将rTMS应用于健康受试者，而其余的研究将rTMS应用于临床目的。由于这种可变性，进一步考虑连通性效应如何依赖于所考虑的人群是很有用的。

在将rTMS应用于临床人群的22项研究中，有9项(41%)也报告了与健康对照组的差异(见补充表S4)。所有这些研究报告了临床和健康对照人群之间的显著差异。有趣的是，这四项关于精神障碍的研究发现患者的RSFC增加，而这四项关于神经障碍的研究发现，与对照组相比，患者的RSFC减少。其余研究显示意识障碍患者的RSFC降低。

这些差异表明，rTMS对RSFC的影响可能取决于所考虑的临床人群的性质。事实上，正如Huang 强调的那样，非侵入性脑刺激的效果是脆弱的和高度可变的，它们依赖于神经可塑性，而神经可塑性可能受到临床障碍的高度影响。此外，正如Silvanto和Pascual-Leone所证明的那样，大脑在受到刺激时的状态也是能够显著改变rTMS效果的关键因素。因此，本综述中观察到的研究结果的模式可能受到累积研究中所考虑的人群的影响。尽管如此，本文回顾的一项研究直接对比了rTMS后患者和对照组的RSFC变化，但两组之间没有发现任何差异。

2.3.2临床改善
本综述中可能影响综合结果的另一个因素是，在临床人群中测试rTMS的研究对治疗的反应。这是非常正确的，因为rTMS和临床反应都与生化和可塑性变化相关，这些变化可能具有相同的重叠机制。

为了进一步了解这些关系，考虑rtms诱导的RSFC变化是否与临床改善相关是有用的。如补充表S4所述，有反应者和无反应者(由临床测量的变化定义)在rTMS后显示出不同的连通性变化模式。特别是，一些研究发现有反应者和无反应者具有相反的模式，或仅有反应者的RSFC发生变化，而无反应者的RSFC没有发生变化。此外，许多研究还发现RSFC变化和症状改善之间的相关性，指出了重要的临床联系，随着这些疗法的继续发展，这将是进一步研究的关键。

2.3.3治疗过程
这些研究的最后一个值得进一步考虑的领域是治疗过程，特别是会话和访问的顺序可能会影响rTMS对RSFC的影响。事实上，正如Schluter等人最近提出的，rTMS治疗时间的分布可能是rTMS疗效的一个关键因素。有13项研究报告了急性rTMS的结果，其中一次访问进行一次rTMS。16项研究报告了每天一次的rTMS，包括每次多次访问进行一次rTMS会话。7项研究报告了多次会话多次访问的结果。每一种方法都导致了RSFC的显著变化，其中绝大多数都报告了RSFC的增加。

3.讨论
这篇综述通过33项研究的样本进行，表明rTMS可靠地诱导了静息状态功能连接的变化，但这些变化的方向并不完全与常见的频率依赖启发的近端效应观察一致。特别是，大多数使用传统抑制刺激方案的研究，如1hz、cTBS和iQPS，报告RSFC增加而不是减少。此外，研究结果显示，rtm诱导的变化并不局限于受刺激的功能网络，而是扩散到其他大脑网络，这表明多突触效应的潜力可以大大扩大这一方法的范围和潜力。该综述还强调了不同研究在刺激参数、研究人群、静息状态fMRI采集、功能连接分析和报告程序方面的异质性。这种异质性要求有必要对这些研究中观察到的网络水平效应进行更好的描述。因此，本讨论的其余部分讨论了远端RSFC效应的可能机制，这些机制与近端CBF和尖峰活动效应有何不同，以及未来可以继续推动该领域向前发展的框架建议。

4.结论
本综述支持rTMS对RSFC影响的一些初步结论。特别是，从这些发现可以推断，阳性的rTMS确实会导致RSFC比虚假刺激更优的调节。重要的是，观察到远端RSFC效应的模式并不遵循在近端刺激研究中广泛报道的传统抑制启发式。最后，基于不同典型脑网络效应的聚合，发现rtms诱导的变化最常发生除了被刺激的脑网络之外的脑网络中。

总的来说，这篇文献证明了调节近端靶区以外的神经功能的前景，但还需要进一步的研究，以更可靠地预测和利用这些远端效应的具体应用。
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