连接大脑的涌现特性

大脑连接不仅仅是大脑区域之间的信号传递。行为和认知通过皮质区域的相互作用产生。这就需要通过紧密相连的网络来协调局部和遥远地区之间的整合。大脑连接决定了大脑的功能组织。活体大脑连接的成像为识别认知神经生物学背后的驱动因素提供了机会。物种之间和人类之间的连通性差异进一步加深了人们对大脑进化和大脑分化的认识。大脑病理通过失连接放大了这种差异性，从而导致认知功能的解体。长期症状的预测现在优先基于大脑失连接。这种范式的转变将重塑我们的大脑地图，并挑战现有的大脑模型。

新的观点经常涌现于思维间的紧密交互。据此，这些观点并不独属于任何单个思维想法，而不是他们整合的结果：一种相互交换和整合的涌现属性。整合背后的概念来自于涌现主义，它假设“整体是部分之外的东西”，只有通过仔细的分析，才能理解任何复杂的系统。然而，成分之间的相互作用必须与相互分离的成分的属性同等考虑。在神经科学中，越来越多的人认为功能是大脑区域之间相互作用的一种涌现属性。因此，特定功能的大脑活动涉及到几个大脑区域的努力整合。白质连接通过连接大脑区域来支持这种整合(图1)。随着皮层的扩张，这些连接进化为保存遥远区域之间的相互作用。这些连接支持局部的、叶内和叶间的联系、投射和半球间连接回路。这些神经回路通过将许多大脑区域串在一起形成网络，以编排一段大脑交响乐，这些交响乐是由根据其功能作用量身定制的不同口径和髓鞘的精细协调的连接指挥的。本文对此进行了阐述。文章发表在Science杂志。

注：涌现性，通常是指多个要素组成系统后，出现了系统组成前单个要素所不具有的性质。

测量活体大脑的连通性

如今，在活体人脑中，大脑区域之间的连接可以通过神经成像方法进行无创测量，揭示它们的结构(即轴突束)和功能(即区域活动的同步)。在结构上，扩散加权成像(DWI)测量水沿轴突方向的扩散，可以得出诸如轨迹(即束图)、密度、口径和分散度等属性。在功能上，可以通过测量远距离区域之间的活动(主要是通过fMRI)之间的相干性来推断大脑区域之间的交流。应用于功能磁共振成像的数学模型可以估计通信强度(即功能连通性)或方向性(即有效连通性)。由于一起发射信号的区域连接在一起，测量区域之间的通信表明了它们的连接，尽管这些区域并不总是直接连接的。

大脑连接的整合作用

然而，大脑连接不仅仅是大脑区域之间信号的传递。连接可以放大或减弱大脑信号，并决定大脑皮层的结构和功能。具体来说，在群体和个体水平的任务中，休息时的大脑区域与其活动之间的同步通信是相似的(图2A)。仅根据脑白质束的皮质投射，也有可能预测一种功能将在发育中的大脑中出现。例如，后者已被证明用于识别视觉词形成区域，甚至在获得读写能力之前。通常情况下，大脑连接的主要趋势是捕捉到大脑功能的空间组织。如果一个大脑区域失去了连接，它剩下的树突和突触就会被修剪掉，神经元就会枯萎或死亡。因此，这个区域的网络在功能上和结构上都崩溃了(例如，连接中断)，不再能发挥某种功能。这种现象，也被称为分离，证明了连接在维持遥远大脑区域及其功能的完整性方面的关键重要性。最后，通过手术交换感觉皮层之间连接的动物研究进一步证明了白质连接在大脑功能组织中的主导和决定性作用。具体来说，将视觉输入强加于听觉皮层会改变听觉皮层，从而获得许多与正常视觉行为相关的视觉皮层的细胞结构和功能特性。这表明细胞的特性是通过它们与大脑其他部分的相互作用来调节的，而且，这些大脑功能是这些综合机制的一个涌现属性。因此，正如之前的假设，这些证据表明，大脑连接支持决定大脑功能和我们所知的认知的潜在机制。

这种从考虑孤立区域转向考虑一个完整的解剖-功能网络的转变，导致了与白质连接有关的功能激活的重新评估。因此，由最高分辨率的神经束造影揭示的大脑连接可以用来系统地破译人类激活网络，最近产生了第一个功能性白质图谱。该图谱通过fMRI和弥散数据的统计关联确定了结构连接的大脑区域的共同贡献或整合(图2B)。结果还显示，在左脑和右脑功能的已知粒度(即细节级别)之间存在向左的不对称。这种不对称反映了一种认识论上的不平衡(即，我们对左脑的认知比右脑更了解)，导致了一种发表偏差，并引发了对右脑进行更专注的认知探索的必要性，因为在很长一段时间里，右脑被认为是次要的或非主导的大脑半球。

维持脑功能偏侧化的机制与半球间连接有关。一些皮质区域在认知功能如语言、知觉和行动、情感和决策方面表现出增加的功能不对称。这些皮层区域通过胼胝体与对侧半球连接较少(图2C)。DWI揭示了胼胝体的结构随着物种间和物种内大脑大小的变化而变化。特别是，轴突的传导特性会发生变化，轴突的直径与半球间传导速度相关(图2D)。此外，跨物种的半球间和半球内连接之间存在着连接数量的权衡。综上所述，这些研究表明，在进化过程中，脑容量的扩大可能导致了功能偏侧化，以避免胼胝体不成比例或大脑半球间过度的传导延迟。

通过连接映射进化

由于结构连接可以用来破译大脑的功能组织，多项研究比较了不同的灵长类物种，以了解人类的独特性，并阐明其进化的机制。例如，人类的语言能力与左半球弓状束的异常扩张是并行的(图3A)。通过对白质束(如弓形束或胼胝体)的解剖描绘，可以提取跨物种的相应连通性剖面。这个比较允许计算物种大脑之间的变形场(图3B)。这些变形场定义了物种间的异同。比较研究认为，物种之间的相似性可以追溯到一个共同的祖先，并解释了在进化过程中特定功能的保存。最近的比较工作揭示了大脑区域系统发育组织的第一个全面地图。这种比较神经成像的技术进步将使有针对性的研究能够更好地将人类大脑机制与它们的系统发育对应物相匹配。这些进展也可能有助于发现和模拟动物的神经保护机制，从而有可能转化为改进人类疾病模型和治疗方法。例如，额顶叶连接断开是视觉忽视持续性障碍的一个非常敏感(85%)和特异性(95%)的生物标志物。大多数患有这种视觉缺失的人类都无法从视觉缺失中恢复过来，而同样患有这种视觉缺失的猴子在几天内就能恢复过来。因此，猴子有一种独特的促进大脑恢复的机制。然而，这一机制尚未被识别，还有待探索。

比较研究的一个常见局限性是每个物种使用的大脑数量较少(通常少于10个)，这无法充分捕捉个体间的变异。虽然连接可变性的数量(即大小)与大脑大小成正比，但其可变性的模式在人类和其他灵长类动物之间是相似的。因此，最近进化的大脑区域在个体之间的差异越来越大，而进化较古老的大脑区域往往更稳定。因此，大脑连接的种内变异性可能是我们理解进化机制的一个新维度(图3C)。

连通性揭示了个体间的差异性

这种连通性的可变性，或称为“神经可变性”，对我们的个体是至关重要的。我们所知道的，我们是谁，以及我们如何与他人交流，都归因于大脑的综合机制。因此，为了理解我们身份的起源，我们需要破译大脑区域之间的联系是如何在个体水平上协调我们的大脑功能的。因此，由功能连通性产生的大脑区域之间的交流强度可以预测任务过程中大脑激活的个体差异(图2A)。初步工作已经在健康志愿者中创建了与行为和认知相关的大脑功能连接模式的“指纹”[即基于连接体的预测建模]。这些连接的指纹是特定于个人的，预测流动智力和创造力的准确性令人印象深刻。这些与认知的相关性也延伸到特定大脑连接结构的差异上。例如，较强的左弓状神经束似乎有助于学习新单词。这些差异影响健康的大脑表现，并延伸到神经发育、精神和神经症状的严重程度。发育性大脑连接模式有助于诊断神经发育性学习障碍。

在神经学上，更强的弓形束有助于中风后的恢复，而它的退化则与症状严重程度的增加有关。在失语症(即语言障碍)首次被描述为断开连接综合症150年后，这些观察结果导致了新的解剖学-认知模型。

由于环境和学习诱导的可塑性机制，连通性可以在整个生命周期内发生变化，导致分子和回路水平的变化越来越不同，在几周、几个月、几年甚至几十年的时间内发展。一个很好的例子就是读写能力，它会改变大脑视觉和听觉系统之间的联系，即使是在较晚的时候获得。事实上，可塑性机制会限制基于大脑连接指纹的长期认知预测。

重要的是，虽然识别预测性生物标记物具有改变个人和人群健康的巨大潜力，但它也承担着基本的伦理风险和道德挑战(例如，对可能永远不会出现的预测脑疾病的治疗或根据康复预测而暂停治疗)。总的来说，这些最近的研究提供了证据，证明新的行为模式和认知功能可以从大脑区域之间通过连接的相互作用的微小变化中产生。

连接断开导致的功能解体

大脑相互作用的严重中断[即连接断开]表现为继发于病理，并可引起持久的功能性症状。例如，视觉网络和语言网络之间的断开会导致无法补救的失读症[即无法阅读]。尽管先进的神经成像可以识别断裂带，但这些方法在整个临床部门还没有系统使用。因此，新的间接方法需要使用来自最高分辨率数据集的连接先验知识(DWI或fMRI)来估计脑损伤后的连接断开情况，以可靠和统计地绘制连接断开与症状之间的关联。这样做，就有可能重新评估脑网络中的经典临床神经解剖学现象，并理解连接对功能实现的关键贡献。这些新方法甚至可以证明神经科学中最著名的临床解剖损伤研究。这个新范式显示了健康人群中被认为参与情感和决策(Phineas Gage)、语言产生(Louis Victor Leborgne)和陈述性记忆(Henry Molaison)的功能网络(图4B)。因此，考虑脑连接似乎使健康志愿者的脑损伤研究与功能神经成像相一致，并就脑过程解体的临床表现提供了更全面的生物学解释。此外，大脑断开结果通常比病灶单独定位具有更高的解释力。最近，断连框架已扩展到整个大脑，从而提供了第一张与特定大脑连接断开相关症状的临床图谱(图4C)。因此，如果脑连接的测量被转化为个性化神经科学的高级标准操作程序，这将被证明是有益的，该程序关注康复，支持症状恢复的预测，同时为药理治疗提供新的靶点。提出的证据表明，理解大脑的关键在于脑区之间的相互作用。

我们该何去何从

尽管目前在估计大脑连通性方面取得了进展，但新的挑战出现了，只有依靠协同努力才能解决这些挑战。首先，没有任何已知的方法可以直接测量健康活着的人类大脑中连接的激活。相反，最近的间接方法在统计上将皮层的功能信号投射到白质上。这些间接方法依赖于大脑区域之间联系的组水平的概率的先验知识。然而，无论用于构建这些先验的数据集的质量如何，轴突的直径约为1-6um，常规神经成像在体内的最小分辨率为1mm，死后的最小分辨率为200um。同样，单突触连接区域的同步延迟为2 - 3ms，导致高频同步。然而，标准的功能连接依赖于时间分辨率最多为1秒的采集。因此，对纤维群方向的估计和对大脑区域间通信的估计存在一定程度的近似，在准确估计连接组(即全脑连接)方面还有改进的空间。

也迫切需要补充的方法，以提供一个实用的“金标准”和一个经过验证的方法来验证纤维束造影，类似于用于细胞结构测量和皮质厚度的BigBrain模型。非神经成像方法可能会让我们更接近这个目标。例如，高级偏光成像或基于nissl的结构张量可以估计死后组织的轴突方向。然而，这些事后分析方法仅限于二维(2D)平面内重建，需要付出巨大的努力才能生成一个堪比BigBrain的完整3D人脑。初步的研究已经证明，这种尝试在猕猴身上是可能的，而在人类身上的研究正在进行中。未来的进展将成为改进结构和功能连接方法的基石。这些新的数据集可以验证目前神经生物学的近似值，如轴突直径、神经突密度、髓鞘形成的程度、信息流或全脑层面的突触复杂性，这些近似值都来自神经影像学。这一步骤是确保连接矩阵可可靠地转化到临床领域并导致治疗干预的进步的基础。

展望未来，我们需要通过开发专门的软件来巩固这些新概念，这为我们提供了额外的资源来加强我们的观察。这些发展将包括，例如，可以在相同的潜在空间中表示高维数据的工具，这些工具可以跨尺度(细胞、体素、环路)、跨物种(猕猴、黑猩猩、人类)和跨成像模式(追踪、纤维跟踪成像、偏振光成像)，同时考虑个体层面的神经变异性，以捕获因素相互作用。要做到这一点，研究人员应该建立专业的网络，整合思想，公开分享数据。总之，这些努力将推动大脑连接研究跨越成像模式(如功能性白质)，制定新的框架(如神经变异性)，并促进我们对大脑发展和进化的理解(比较神经成像和神经生态学)。这一共同努力将推动我们目前的前沿领域，并导致先进的神经成像方法、个性化解剖模型和临床影响。因此，需要一个综合系统(研究联盟)来破译我们所有人内部的这个复杂系统，并发现大脑的涌现特性。

图1与其他经典模型相比，综合大脑模型具有优越的灵活性，简化的语言模型就是例证。

大脑模型决定了大脑状态（即功能）的灵活性。在模块化系统（A）中，一个区域执行一个功能，没有交叉对话，可能的大脑状态的数量随着区域的数量线性增加。在分层系统（B）中，功能从区域的顺序激活中涌现。因此，单词或句子的重复依赖于听觉到运动过程的颞-顶-额传播。与(A)和(B)相比，综合模型(C)提供了最高的计算灵活性，考虑到我们所知道的语言过程的高度复杂性和灵活性。每个模型都可以转换成不同的大脑状态模式(D)，跨越大脑区域X、Y和Z。每条线表示一种大脑状态(功能)。(E)大脑模型与所涉及区域数量之间相互作用的说明。

图2 通过大脑连接的功能整合是决定大脑功能的潜在机制。

(A)功能连接(左上)可以总结为一个特定于每个个体的连接矩阵(左下)。功能连接的主要趋势可以预测与任务相关的激活的单个模式。

(B)同样，结构连通性的主要趋势可以预测与任务相关的皮层激活模式。这两种模式之间的统计关联允许将fMRI任务中涉及的过程投射到大脑连接上。R，拟合优度。

(C)左半球(蓝色)和右半球(红色)的功能偏侧化和半球间连通性之间的关系。

(D)视觉(灰色)和触觉(黑色)的半球间传导速度与它们半球间连接的强度相关。

图3 连通性揭示了大脑进化的机制。

(A)比较人类、黑猩猩和猕猴的额叶和颞叶大脑区域之间的连接，揭示了弓状束的显著扩张和偏侧化。

(B)提取可靠的跨物种连通性概况，可以计算公共空间，从而近似于我们祖先的大脑。在这种情况下，连接性概要文件被定义为每个感兴趣的区域的每个体素的流线数量(即，作为连接性强度的代理)。

(C)连通性变异性(即，匹配一个共同的物种特定模板所需的平均白质变形)揭示了使我们个体之间不同的相同的变异性，也是我们与我们的祖先和最接近的进化亲戚之间差异的根源。

图4 大脑功能因连接断开而解体。

(A)对脑连通性、认知特征和临床症状的可变性之间关系的系统综述。

(B)连通性回顾神经科学中最著名的神经科学案例，显示经典神经行为综合征中的束断开。

(C)神经心理白质图谱，突出显示导致功能丧失的断开模式。

原文：The emergent properties of the connected brain